IGF1R
IGF1R（Insulin-like Growth Factor 1 Receptor）属于受体酪氨酸激酶（RTK）超家族，是一种由两对 α/β 亚基通过二硫键连接形成的异四聚体跨膜糖蛋白。作为细胞最强效的“生存受体”之一，IGF1R 与其配体（IGF-1, IGF-2）结合后，主要招募 IRS-1/2 接头蛋白，强力激活 PI3K-AKT 抗凋亡通路和 RAS-MAPK 增殖通路。在肿瘤学中，IGF1R 很少发生突变，但常通过过表达介导肿瘤细胞的恶性转化、转移以及对化疗、放疗和靶向治疗（如 EGFR 抑制剂）的获得性耐药。由于其激酶结构域与 胰岛素受体 (INSR) 具有高度同源性（约 84%），开发特异性靶向 IGF1R 且不引起严重代谢副作用（高血糖）的药物一直是临床转化的巨大挑战。
分子机制：最强的生存信号
IGF1R 信号的核心任务是维持细胞生存（Anti-apoptosis）和促进生长，其信号强度往往超过其他生长因子受体。
- 配体结合与活化：
IGF1R 以预先形成的 $\alpha_2\beta_2$ 异四聚体形式存在于膜上。当结合配体（IGF-1 亲和力 > IGF-2 >> 胰岛素）后，受体发生构象变化，解除 β 亚基胞内段的抑制，导致酪氨酸激酶结构域的自磷酸化（Y1131, Y1135, Y1136）。 - IRS-1 的招募：
活化的 IGF1R 不直接结合 PI3K，而是首先磷酸化巨大的接头蛋白 IRS-1 (Insulin Receptor Substrate 1)。磷酸化的 IRS-1 提供多个停泊位点，高效招募含有 SH2 结构域的 PI3K p85 亚基，从而强力激活 PI3K-AKT 通路。这种“受体-接头-效应子”的级联放大机制是 IGF1R 抗凋亡能力极强的原因。 - 杂合受体 (Hybrid Receptors)：
在同时表达 IGF1R 和 INSR 的细胞中，两者的 α/β 半受体可以随机组合形成杂合受体 (IGF1R/INSR)。这种杂合受体对 IGF-1 亲和力高，对胰岛素亲和力低，是肿瘤细胞利用胰岛素抵抗环境（高胰岛素血症）进行恶性增殖的重要机制。
IGF1R/INSR 杂合受体形成
临床困境：同源性的诅咒
为什么第一代抑制剂失败了？
IGF1R 和 胰岛素受体 (INSR) 的激酶结构域氨基酸序列同源性高达 84%，ATP 结合口袋更是几乎 100% 保守。
毒性问题： 早期的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如 Linsitinib 难以区分两者，导致严重的高血糖和高胰岛素血症。反过来，代偿性升高的胰岛素会激活 INSR 甚至 IGF1R/INSR 杂合受体，从而抵消药物的抗肿瘤效果。
生物标志物缺失： 尽管 IGF1R 在多种肿瘤高表达，但单纯的蛋白水平并不能预测疗效，缺乏像 HER2 扩增那样明确的筛选指标。
| 角色 | 机制描述 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 耐药救援者 (Resistance) |
旁路激活。当 EGFR、HER2 或 ER 被阻断时，肿瘤细胞上调 IGF1R/IRS-1 信号以维持 PI3K 活性，逃避凋亡。 | 是 奥希替尼（EGFR-TKI）和内分泌治疗耐药的主要原因之一。联合抑制 IGF1R 可恢复敏感性。 |
| 致癌驱动 (Driver) |
EWS-FLI1 依赖。在尤文肉瘤中，融合蛋白直接上调 IGF1R 表达，形成自分泌环。 | IGF1R 抗体在尤文肉瘤中曾显示出显著疗效，但因缓解期短和耐药问题未获批。 |
| 甲状腺眼病 | 成纤维细胞活化。IGF1R 与 TSHR 形成复合物，介导眼眶炎症。 | Teprotumumab (IGF1R 单抗) 是首个获批治疗甲状腺眼病的药物，证明了该靶点的成药性。 |
研发新趋势：从阻断到递送
鉴于单纯抑制通路的失败，目前针对 IGF1R 的研发重心已转向将其作为肿瘤特异性抗原。
- IGF1R-ADC (抗体偶联药物)：
利用肿瘤细胞表面 IGF1R 的高表达和快速内吞特性，将细胞毒药物（如 MMAE）带入胞内。这种策略不依赖于阻断信号通路，因此受 INSR 同源性的干扰较小。 - 双特异性抗体：
同时靶向 EGFR/IGF1R 或 HER2/IGF1R，旨在同时阻断主通路和耐药旁路。
学术参考文献与权威点评
[1] Ullrich A, et al. (1986). Insulin-like growth factor I receptor primary structure: comparison with insulin receptor suggests structural determinants that define functional specificity. The EMBO Journal. 1986;5(10):2503-2512.
[学术点评]：结构奠基。首次克隆了 IGF1R，揭示了其与胰岛素受体的惊人相似性，预示了后续三十年药物开发的特异性难题。
[2] Pollak M. (2008). Insulin and insulin-like growth factor signalling in neoplasia. Nature Reviews Cancer. 2008;8(12):915-928.
[学术点评]：综述圣经。全面阐述了宿主代谢（胰岛素水平）与肿瘤 IGF1R 信号之间的复杂互动，解释了为何代谢健康对癌症预后至关重要。
[3] Baserga R. (1995). The insulin-like growth factor I receptor: a key to tumor growth? Cancer Research. 1995;55(2):249-252.
[学术点评]：功能确立。Renato Baserga 被誉为 IGF1R 之父，该文确立了 IGF1R 是细胞转化（Transformation）所必需的条件，也就是著名的“Baserga假说”。
[4] Douglas RS, et al. (2020). Teprotumumab for the Treatment of Active Thyroid Eye Disease. New England Journal of Medicine (NEJM). 2020;382(4):341-352.
[学术点评]：临床突破。尽管不在肿瘤领域，但该研究成功将 IGF1R 抗体 Teprotumumab 转化为获批药物，证明了该靶点在自身免疫病中的巨大潜力。