ISGs
ISGs（Interferon-Stimulated Genes），即干扰素刺激基因，是一类受干扰素（IFN）诱导表达的基因群，构成了脊椎动物先天免疫抗病毒防御的核心效应网络。当干扰素结合受体后，通过 JAK-STAT 通路激活转录因子复合物，诱导数百种具有生物活性的 ISGs 表达。这些基因编码的蛋白涵盖了从拦截病毒进入、降解核酸到抑制蛋白质翻译的全过程。2025 年的前沿医学研究表明，ISGs 的表达谱（IFN Signature）不仅是评估 系统性红斑狼疮 等自身免疫病活动度的核心指标，也是预测 肿瘤免疫检查点抑制剂 疗效的关键生物标志物。
分子机制：信号放大与抗病毒防御
ISGs 的诱导是一个极高效率的信号级联放大过程，确保细胞在数分钟内从静息态转入防御态。
- 启动：ISGF3 复合物形成
干扰素分子（如 IFN-alpha）结合受体后激活 TYK2 和 JAK1，导致 STAT1 和 STAT2 磷酸化并与 IRF9 结合形成 ISGF3。
该复合物入核结合在 ISGs 启动子区的干扰素刺激响应元件（ISRE）上，开启大规模转录。 - 执行：多维防御机制
1. MX1： 形成低聚物环结构，特异性拦截并瓦解病毒核壳体。
2. OAS/RNase L： 感应病毒 dsRNA 激活核糖核酸酶 L，降解所有细胞及病毒 RNA，切断复制模板。
3. PKR： 磷酸化 eIF2-alpha，通过全面关停细胞翻译程序来“冻结”病毒增殖。 - 调节：ISG15 修饰
ISG15 通过类似泛素化的过程（ISGylation）修饰蛋白，增强防御信号的稳定性并干扰病毒的出芽释放。
临床景观：从自身免疫到肿瘤微环境
ISGs 的表达水平是机体免疫稳态的重要晴雨表：慢性高表达预示炎症损伤，而基线缺失则预示免疫逃逸。
| 临床状态 | 病理生理机制 | 临床意义/ Consequences |
|---|---|---|
| 系统性红斑狼疮 | 持续性 I 型 IFN 刺激 | 呈现强烈的“干扰素签名”，ISGs 水平与病情活动度（SLEDAI 评分）成正相关。 |
| I型干扰素病 | 内源性核酸降解缺陷 | 如 TREX1 突变导致 ISGs 慢性激活，引起 Aicardi-Goutieres 综合征等严重的神经及皮肤炎症。 |
| 肿瘤免疫治疗 | 炎性肿瘤微环境 | ISG 高表达常预示肿瘤处于“热”状态，对 PD-1/L1 抑制剂的响应率显著提高。 |
治疗策略：调节“干扰素天平”
针对 ISGs 的药理干预目前呈现两极化趋势：在自免病中“关停”信号，在肿瘤中“模拟”感染。
- 抑制策略（自身免疫）：
利用 JAK抑制剂（如巴瑞替尼、乌帕替尼）或 TYK2变构抑制剂（如德可伐替尼）切断信号路径，阻止 ISGF3 形成，是治疗高干扰素血症的核心。 - 激活策略（抗病毒与肿瘤）：
通过 STING激动剂 或 TLR 激动剂诱导内源性 IFN 产生，进而广泛激活下游 ISGs，构建强效的抗病毒或促免疫微环境。 - 精准分层诊断：
利用 NanoString 技术对 28 种核心 ISGs 进行定量测定，辅助医生决定免疫抑制剂的加减量。
关键相关概念
- IFN Signature： 特征性的 ISGs 表达谱，自身免疫病的分子指纹。
- ISRE： 干扰素刺激响应元件，ISGs 转录的物理入口。
- ISG15： 具有抗病毒和调节双重功能的泛素样蛋白。
- JAK-STAT： ISGs 诱导表达的必经生化通路。
- 抗病毒状态： 由数百种 ISGs 协同构建的宿主防御壁垒。
学术参考文献与权威点评
[1] Schoggins JW. (2019). Interferon-Stimulated Genes: What Do They All Do? Annual Review of Virology.
[学术点评]：该项经典综述详尽分类了数百种 ISGs 的具体生化功能，是抗病毒免疫领域的基石文献。
[2] Ivashkiv LB & Donlin LT. (2014). Regulation of type I interferon responses. Nature Reviews Immunology.
[学术点评]：解析了从受体感知到 ISRE 转录激活的动力学过程，为理解临床免疫风暴提供了理论支撑。
[3] Schneider WM, et al. (2014). Interferon-stimulated genes: a complex web of host defenses. Annual Review of Immunology.
[学术点评]：探讨了 ISGs 在不同组织细胞中的特异性表达，解释了先天免疫防御的广谱性与特异性平衡。