RSK
RSK（核糖体 S6 激酶，Ribosomal S6 Kinase，亦称 p90RSK）是高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，由 RPS6KA 基因家族编码（人类中包含 RSK1 到 RSK4 四种亚型）。作为 MAPK/ERK 信号通路的核心下游执行者，RSK 具有独特的双激酶结构域构造，能够将细胞外的促生长信号转化为蛋白质合成、细胞周期进展和抗凋亡效应。在肿瘤学领域，RSK 在乳腺癌、前列腺癌及黑色素瘤中常表现为过度激活，并介导肿瘤细胞对 MEK抑制剂 和 BRAF抑制剂 的适应性耐药，因此被视为极具潜力的下一代精准治疗靶点。
分子机制：双激酶域的串联磷酸化
RSK 是激酶组中极少数拥有两个功能性激酶结构域的蛋白。其激活过程是一个精密的生化瀑布：
- C 端激酶域 (CTKD) 的启动： 活化的 ERK1/2 结合在 RSK 的 C 端坞站，并磷酸化 CTKD。这一步诱导 CTKD 激活并发生构象转变。
- 自磷酸化中继： 活化的 CTKD 磷酸化 RSK 内部的接头区域，为 PDK1 创造了磷酸化的“停靠点”。
- N 端激酶域 (NTKD) 的最终激活： PDK1 磷酸化 NTKD 的激活环。NTKD 是 RSK 的效应端，负责对下游底物（如 CREB）进行磷酸化以驱动转录重构。
- 蛋白质合成调节： RSK 通过磷酸化核糖体蛋白 S6 和真核起始因子 4B (eIF4B)，直接提升细胞的翻译效率，支持肿瘤细胞的快速生物合成。
临床景观：肿瘤进展与耐药中枢
RSK 活性水平在多种难治性癌症中被视为关键的生物标志物与耐药引擎：
| 癌种背景 | 分子特征 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 三阴性乳腺癌 | RSK 介导 YB-1 激活。 | 驱动肿瘤细胞的 上皮-间质转化 (EMT) 和化疗耐药。 |
| 黑色素瘤 | 代偿性激活 RSK。 | 对抗 维罗非尼 产生的 ERK 抑制，介导反馈性耐药。 |
| 前列腺癌 | 协同 雄激素受体 (AR)。 | RSK 活性与疾病的分级及向去势抵抗性（CRPC）转化密切相关。 |
治疗策略：针对效应节点的精准抑制
由于 RSK 处于 MAPK 通路的末端，抑制它可以在不引起上游强烈反馈反弹的前提下阻断促癌信号：
- 小分子抑制剂： 如 BI-D1870 或 LJH685。这些化合物通过结合 NTKD 抑制其催化活性，显著抑制高表达 RSK 肿瘤的生长。
- 克服耐药联合： 将 RSK 抑制剂与 BRAF抑制剂 或 内分泌治疗 联合应用，已被证明能有效清除耐药克隆，是目前临床前研究的热点。
- 毒性管理： 由于 RSK 在正常心肌细胞代谢中也发挥一定作用，开发具有极高 亚型选择性 的 RSK 抑制剂是降低临床全身毒性的核心路径。
关键关联概念
- ERK1/2： RSK 活化的必需驱动器，两者构成了 MAPK 通路的终端轴心。
- PDK1： 完成 RSK N 端磷酸化的协同激酶。
- RPS6KA： 编码 RSK 家族成员的基因符号前缀。
- 核糖体S6： RSK 最具特征性的生化效应底物。
学术参考文献与权威点评
[1] Anjum R, Blenis J. (2008). The RSK family of kinases: emerging roles in cellular signalling. Nature Reviews Molecular Cell Biology.
[学术点评]：该综述奠定了 RSK 在生物学功能分工方面的理论骨架，特别是对其双激酶结构的生化解析。
[2] Romeo Y, et al. (2012). RSK proteins: Master regulators of translation and beyond. Biochimica et Biophysica Acta.
[学术点评]：详述了 RSK 如何精准控制核糖体翻译水平，是理解其驱动肿瘤生长的核心文献。
[3] Sulzmaier FJ, et al. (2016). The p90 ribosomal S6 kinase (RSK) family: specialized functions and therapeutic opportunities. Science Signaling.
[学术点评]：针对现代精准肿瘤学，讨论了 RSK 作为克服 MAPK 通路耐药靶点的临床转化潜力。