MYC
MYC（c-Myc），编码一种具有基本螺旋-环-螺旋-亮氨酸拉链（bHLH-LZ）结构的转录因子。作为肿瘤学中最为臭名昭著的“原癌基因之王”，MYC 估计调控着人类基因组中约 15% 的基因表达，深刻影响细胞周期、细胞生长、凋亡及细胞代谢（尤其是糖酵解和谷氨酰胺代谢）。在生理条件下，MYC 的表达受到生长因子信号的严格调控，呈现瞬时性；而在约 70% 的人类癌症中，MYC 表现为持续的过度表达。经典的伯基特淋巴瘤 (Burkitt Lymphoma) 通过 t(8;14) 易位将 MYC 置于强效的免疫球蛋白增强子控制之下，是 MYC 致癌机制的教科书案例。由于其缺乏疏水性的小分子结合口袋，MYC 长期被视为“不可成药”（Undruggable）靶点，但近年来通过 PROTACs 和微型蛋白（Miniproteins）等技术已取得突破。
分子机制：转录放大器与代谢重塑
MYC 不仅是一个特定基因的开启者，更被认为是真核细胞基因表达的全局“放大器”（Transcriptional Amplifier），能够上调所有活跃基因的转录水平。
- MYC-MAX 异二聚体： MYC 单体不稳定且无法结合 DNA。它必须与伴侣蛋白 MAX 形成异二聚体，才能识别并结合 DNA 上的 E-box 序列（5'-CACGTG-3'）。这种结合招募了组蛋白乙酰转移酶（如 TRRAP, GCN5），松散染色质结构，促进 RNA 聚合酶 II 的延伸。
- 核糖体生物合成： MYC 直接调控 rRNA 和核糖体蛋白的合成。在快速增殖的肿瘤细胞中，MYC 就像油门一样，极大地提升了蛋白质合成工厂（核糖体）的产能，以满足分裂需求。
- 代谢重编程（Warburg 效应）： MYC 是肿瘤代谢异常的幕后推手。它直接上调葡萄糖转运蛋白（GLUT1）、乳酸脱氢酶（LDHA）和谷氨酰胺酶（GLS），迫使细胞即使在有氧条件下也进行糖酵解，并大量消耗谷氨酰胺作为碳源和氮源。
- 超级增强子依赖： 在许多肿瘤中，MYC 的高表达是由超级增强子 (Super-enhancers) 驱动的，这些区域富含 BRD4 蛋白。这解释了为何 BET 抑制剂（抑制 BRD4）能有效下调 MYC。
临床景观：淋巴瘤的标志，泛癌种的引擎
MYC 的异常通常源于基因扩增或染色体易位，而非编码区突变。其过表达几乎总是预示着更强的侵袭性和不良预后。
| 疾病类型 | 变异特征 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 伯基特淋巴瘤 (BL) | t(8;14) 易位 (100%) | MYC 基因易位至 IGH（免疫球蛋白重链）位点，导致 MYC 受到 IGH 强增强子的驱动而极度过表达。这是 BL 的定义性特征，肿瘤倍增时间极短（约 24 小时）。 |
| 双打击淋巴瘤 (Double-hit) | MYC + BCL2/BCL6 重排 | 同时携带 MYC 和 BCL2（或 BCL6）易位的高级别 B 细胞淋巴瘤。MYC 驱动增殖，BCL2 阻断凋亡，导致预后极差，标准 R-CHOP 方案疗效不足，常需高强度化疗。 |
| 神经母细胞瘤 | MYCN 扩增 | 涉及 MYC 家族成员 N-MYC。MYCN 基因扩增是高危神经母细胞瘤的最强预后不良因子。 |
| 乳腺癌 / 卵巢癌 | 8q24 扩增 | MYC 基因扩增常见于三阴性乳腺癌（TNBC）和高级别浆液性卵巢癌，与化疗耐药和早期复发相关。 |
治疗策略：挑战“不可成药”
直接靶向 MYC 是肿瘤药物研发的“圣杯”。由于缺乏结合口袋，目前的策略多为间接抑制或利用新手段。
- BET 抑制剂 (Epigenetic Readers)：
JQ1, Birabresib (MK-8628)。
*机制：MYC 的转录高度依赖 BRD4（一种 BET 家族蛋白）结合在超级增强子上。BET 抑制剂通过置换 BRD4，选择性切断 MYC 的转录来源。 - Omomyc (Miniprotein)：
OMO-103。
*机制：一种显性负性（Dominant-negative）的 MYC 突变体肽段。它能与内源性 MYC 竞争结合 MAX，形成无活性的二聚体，从而阻断 MYC 对 DNA 的结合。目前已进入临床试验阶段。 - 合成致死策略：
CDK9 抑制剂或 AURKA 抑制剂。MYC 驱动的细胞存在严重的复制压力和代谢依赖，抑制转录延伸因子（CDK9）或稳定 MYC 蛋白的因子（AURKA）可诱导特异性杀伤。 - PROTACs (蛋白降解)：
利用蛋白降解靶向嵌合体技术，将 MYC 标记并送入蛋白酶体降解，是目前最有希望彻底清除胞内 MYC 蛋白的手段。
关键关联概念
- E-box： MYC/MAX 复合物结合的特异性 DNA 序列 (CACGTG)。
- MAX： MYC 发挥功能的绝对伴侣，无 MAX 则无功能。
- t(8;14)： 伯基特淋巴瘤的特征性染色体易位。
- Warburg 效应： MYC 驱动的有氧糖酵解代谢模式。
学术参考文献与权威点评
[1] Dalla-Favera R, et al. (1982). Human c-myc onc gene is located on the region of chromosome 8 that is translocated in Burkitt lymphoma cells. PNAS.
[学术点评]：诺奖级发现的前奏。Riccardo Dalla-Favera 和 Carlo Croce 等人首次将 c-myc 基因定位到 8q24，并将其与伯基特淋巴瘤的染色体易位联系起来，揭示了原癌基因激活的染色体机制。
[2] Dang CV. (2012). MYC on the path to cancer. Cell.
[学术点评]：权威综述。Chi Van Dang 全面阐述了 MYC 如何从一个简单的转录因子演变为调控细胞代谢、生物合成和微环境的“主调节器”，确立了 MYC 在 Warburg 效应中的核心地位。
[3] Delmore JE, et al. (2011). BET bromodomain inhibition as a therapeutic strategy to target c-Myc. Cell.
[学术点评]：治疗突破。James Bradner 实验室开发了 JQ1，证明了通过表观遗传机制（抑制 BET 蛋白）可以有效下调 MYC 表达，打破了 MYC “不可成药”的魔咒。
[4] Soucek L, et al. (2008). Modelling Myc inhibition as a cancer therapy. Nature.
[学术点评]：概念验证。通过 Omomyc 显性负性突变体，在小鼠模型中证明了系统性抑制 Myc 是可行的且具有巨大的治疗窗，并没有导致无法耐受的毒性，为开发 Myc 抑制剂注入了强心剂。
[5] Lin CY, et al. (2012). Transcriptional amplification in tumor cells with elevated c-Myc. Cell.
[学术点评]：机制修正。Richard Young 团队提出 MYC 的作用并非特异性开启某些基因，而是作为“通用放大器”，非线性地放大所有活跃基因的表达，解释了 MYC 过表达导致的广泛生物学效应。