Warburg效应
Warburg 效应（Warburg Effect），即有氧糖酵解 (Aerobic Glycolysis)，是肿瘤细胞最显著的代谢特征，由诺贝尔奖得主 Otto Warburg 于 1920 年代首次发现。其核心反常现象是：即使在氧气充足（足以进行高效线粒体氧化磷酸化）的条件下，癌细胞依然优先选择效率低下的糖酵解途径，将大量的葡萄糖转化为乳酸。虽然这种方式产生的 ATP 较少（每分子葡萄糖仅产 2 ATP，而非 36 ATP），但它赋予了癌细胞巨大的生存优势：极快的 ATP 生成速率、为生物合成（核苷酸、氨基酸、脂质）提供碳骨架前体，以及通过分泌乳酸酸化微环境来抑制免疫细胞。这一效应是临床上 PET-CT 成像技术的生物学基础。
分子机制：为了“建筑材料”而非能量
现代研究已经纠正了 Otto Warburg 最初的观点（他认为效应源于线粒体损伤）。事实上，大多数肿瘤细胞的线粒体功能是完整的。Warburg 效应是一种主动的代谢重编程，旨在平衡能量生产与物质合成。
- PKM2 的关键开关作用：
丙酮酸激酶 (PK) 的胚胎型同工酶 PKM2 在肿瘤中高表达。与高活性的 PKM1 不同，PKM2 活性较低，造成代谢“拥堵”。这使得糖酵解的上游中间产物（如 G6P）堆积，被迫分流进入磷酸戊糖途径 (PPP)，生成 NADPH 和核糖（用于 DNA/RNA 合成）。 - HIF-1α 的指令：
缺氧诱导因子 HIF-1α 直接上调葡萄糖转运体 (GLUT1) 和己糖激酶 (HK2) 的表达，强行增加葡萄糖摄入量，以弥补糖酵解产 ATP 效率低的缺陷。 - 乳酸的战略意义：
生成的乳酸不仅仅是废物。它被分泌到细胞外，导致微环境酸化，能够：1) 抑制 CD8+ T细胞 的活性；2) 促进基质降解和肿瘤转移；3) 甚至被邻近的富氧癌细胞摄取作为燃料（“代谢共生”）。
PKM2导致中间产物分流机制
临床意义：从诊断到治疗
诊断基石：PET-CT
Warburg 效应是目前肿瘤核医学成像的理论基础。18F-FDG 是葡萄糖的类似物，会被肿瘤细胞通过 GLUT1 大量摄取并被 HK2 磷酸化锁在细胞内，但无法进一步代谢。因此，高摄取区域在影像上显示为“热点”，用于判断良恶性、寻找转移灶及评估疗效。
| 应用策略 | 靶点/药物 | 机制与挑战 |
|---|---|---|
| 阻断糖酵解 | 2-DG (2-脱氧葡萄糖) Lonidamine |
HK2 抑制剂。挑战在于正常组织（如脑、心脏）也高度依赖葡萄糖，毒性较大。 |
| 激活 PKM2 | Mitapivat (PKM2 激动剂) | 通过强制激活 PKM2，使其转变为高活性的四聚体，减少中间产物堆积，从而切断肿瘤的“生物合成”来源。 |
| 抑制乳酸转运 | MCT1/MCT4 抑制剂 | 阻止乳酸排出，导致肿瘤细胞内酸化“自杀”，同时改善微环境免疫抑制。 |
| 饮食干预 | 生酮饮食 (Ketogenic Diet) | 通过极低碳水摄入降低血糖和胰岛素，试图“饿死”依赖葡萄糖的癌细胞（需严格筛选癌种）。 |
学术参考文献与权威点评
[1] Warburg O. (1956). On the origin of cancer cells. Science. 1956;123(3191):309-314.
[学术点评]：历史源头。Otto Warburg 凭借对细胞呼吸酶的发现获得诺贝尔奖。这篇综述是他对自己 30 年研究的总结，提出了“有氧糖酵解是癌细胞起源”的著名假说。
[2] Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB. (2009). Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation. Science. 2009;324(5930):1029-1033.
[学术点评]：现代修正。这篇里程碑式的综述重新定义了 Warburg 效应的生物学意义，指出其核心目的是为了满足细胞快速增殖对生物量（Biomass）的需求，而非单纯的能量缺陷。
[3] Hanahan D, Weinberg RA. (2011). Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell. 2011;144(5):646-674.
[学术点评]：理论地位。正式将“能量代谢重编程”列为癌症的十大特征之一，结束了代谢研究长达半个世纪的沉寂。