NTRK1
NTRK1（Neurotrophic Receptor Tyrosine Kinase 1），全称为 神经营养受体酪氨酸激酶 1，编码高亲和力的神经生长因子受体 TrkA。在正常生理中，NTRK1 信号对于痛觉神经元和交感神经元的存活与分化至关重要；其胚系失活突变会导致先天性无痛症（CIPA）。在肿瘤学领域，NTRK1 与 NTRK2/3 一样，是精准医疗历史上里程碑式的“不限癌种”（Tissue-Agnostic）靶点。其致癌机制几乎完全依赖于染色体重排形成的基因融合（NTRK Fusions）。无论肿瘤来源何处，只要携带 NTRK 融合，患者通常都能对 TRK抑制剂（如拉罗替尼）产生惊人的深度缓解。
分子机制：伙伴介导的二聚化
正常情况下，TrkA 激酶的激活需要 NGF 配体结合诱导二聚化。但在肿瘤中，NTRK1 发生染色体重排，其 3' 端（激酶域）与某个 5' 端伙伴基因融合。
- 组成性激活： 伙伴基因（如 TPM3, LMNA, MPRIP）通常含有二聚化结构域（如卷曲螺旋）。这迫使 TrkA 激酶域在没有 NGF 的情况下发生持续性的二聚化和自磷酸化，从而激活下游的 MAPK、PI3K 和 PLCγ 通路。
- 致癌效力： 这种融合蛋白不仅驱动细胞增殖和存活，还能促进神经元样的分化。有趣的是，TRK 融合是肿瘤的主效驱动基因（Oncogenic Driver），往往与其他驱动突变（如 EGFR, KRAS, ALK）互斥。
临床景观：常见癌中的罕见，罕见癌中的常见
NTRK 融合的分布呈现出典型的“两极化”特征。对于任何晚期实体瘤患者，NTRK 都是值得检测的“彩票型”靶点。
| 癌种类型 | NTRK 融合频率 | 临床特征 |
|---|---|---|
| 婴儿纤维肉瘤 (IFS) | >90% | 最经典的 NTRK 融合肿瘤（主要是 ETV6-NTRK3）。拉罗替尼的出现使其能够避免截肢等致残性手术，是儿科肿瘤的奇迹。 |
| 分泌型乳腺癌 / 唾液腺癌 | >90% | 这种罕见亚型的定义性特征也是 ETV6-NTRK3 融合。 |
| 甲状腺乳头状癌 (PTC) | ~10-25% | NTRK1/3 融合是继 BRAF 和 RAS 之后的第三大驱动因素，尤其在儿童或辐射相关病例中常见。 |
| 常见实体瘤 (肺/肠/胰) | <1% | 虽然比例极低，但由于基数大，贡献了最多的病例数。常见于 MSI-H 结直肠癌或无驱动基因的肺腺癌中。 |
治疗策略：不限癌种的精准打击
TRK 抑制剂的获批是基于“篮子试验”（Basket Trial）的成功，即根据基因突变而非肿瘤来源来入组患者。
- 第一代 TRK 抑制剂：
- 耐药与二代药物： 使用一代药物后，肿瘤常产生激酶域突变（如 G595R 溶剂前沿突变，类似于 ALK 的 G1202R）。
下一代抑制剂： 如 Selitrectinib (LOXO-195) 和 Repotrectinib。它们设计紧凑，能够规避耐药突变产生的空间位阻，用于一代耐药后的治疗。
关键关联概念
- 不限癌种 (Tumor-Agnostic)： 一种基于生物标志物而非器官起源的药物审批模式，NTRK 抑制剂是该模式的典范。
- CIPA (先天性无痛症)： NTRK1 胚系失活突变导致的罕见遗传病，患者无法感知疼痛且无汗，揭示了 TrkA 在痛觉传导中的核心作用。
- NTRK2 / NTRK3： 同家族成员，分别编码 TrkB 和 TrkC，同样通过基因融合致癌，且共享治疗药物。
- IHC 筛查： 免疫组化可作为 NTRK 融合的初筛手段（TrkA/B/C 表达），但金标准仍是 NGS RNA 测序。
学术参考文献与权威点评
[1] Drilon A, et al. (2018). Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children. New England Journal of Medicine.
[学术点评]：里程碑式研究。汇总了三个临床试验的数据，展示了拉罗替尼在 17 种不同肿瘤类型中高达 75% 的缓解率，确立了“不限癌种”治疗的范式。
[2] Vaishnavi A, et al. (2013). Oncogenic and drug-sensitive NTRK1 rearrangements in lung cancer. Nature Medicine.
[学术点评]：首次利用二代测序在肺癌中鉴定出 NTRK1 融合，并证明其对 TRK 抑制剂敏感，开启了肺癌 NTRK 靶向治疗的研究。
[3] Doebele RC, et al. (2020). Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1-2 trials. The Lancet Oncology.
[学术点评]：证实了恩曲替尼的全身及颅内疗效，使其成为另一款重要的广谱抗癌药，特别强调了其对脑转移的控制能力。
[4] Indo Y, et al. (1996). Mutations in the TRKA/NGF receptor gene in patients with congenital insensitivity to pain with anhidrosis. Nature Genetics.
[学术点评]：遗传学经典发现。揭示了 NTRK1 胚系突变是 CIPA 的致病原因，从反面证明了 TrkA 信号对痛觉神经发育的必需性。
[5] Cocco E, et al. (2018). NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy. Nature Reviews Clinical Oncology.
[学术点评]：全面综述。详细总结了 NTRK 融合的生物学机制、检测方法及耐药机制（如 G595R），是该领域的权威参考。