Lin28
Lin28 是一种高度保守的 RNA结合蛋白（RNA-binding protein, RBP），而非转录因子。它最早在秀丽隐杆线虫（C. elegans）的发育时序调控中被发现。在哺乳动物中，Lin28 是维持胚胎干细胞多能性和促进细胞代谢重编程的关键因子。
2007年，美国科学家 James Thomson 发现，利用 Oct3/4、Sox2、Nanog 和 Lin28 这组因子（被称为“汤姆森因子”），同样可以将体细胞重编程为诱导多能干细胞（iPSC）。Lin28 的核心机制是通过阻断微小RNA let-7 的成熟，从而解除 let-7 对多能性基因的抑制作用。
Lin28 的功能主要通过拮抗 let-7 微小RNA家族来实现。这是一个典型的“双重否定”逻辑：let-7 是一类促进细胞分化、抑制干细胞特性的 miRNA；而 Lin28 通过抑制 let-7，从而维持了干细胞状态。
- 阻断加工： Lin28 结合在 let-7 前体（pre-let-7）的环状结构（Terminal Loop）上，物理性地阻挡了 Dicer 酶的剪切，使其无法成熟。
- 诱导降解： Lin28 招募尿苷转移酶 TUT4 (Zcchc11)，给 pre-let-7 加上一长串尿苷尾巴（Poly-U tail），这不仅阻止了其加工，还标记其被细胞内的核酸外切酶降解。
Lin28 是典型的“癌-胚”蛋白（Onco-fetal protein），即只在胚胎期高表达，成人后几乎消失。如果它在成人组织中重新激活，后果往往是灾难性的。
| 功能维度 | 机制解析 |
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| 细胞代谢 (Metabolism) |
• 瓦尔堡效应：Lin28 能直接结合并促进胰岛素-PI3K-mTOR 通路相关 mRNA 的翻译，推动细胞从氧化磷酸化转向糖酵解。
• 意义：这种代谢转换（类似癌细胞的 Warburg Effect）为干细胞的快速增殖提供了能量和生物合成原料。
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| 致癌性 (Oncogenesis) |
• 肾母细胞瘤：Lin28 过表达是 Wilms瘤 的标志性特征。
• 预后指标：在乳腺癌、肝癌和神经母细胞瘤中，Lin28 高表达/let-7 低表达通常预示着肿瘤恶性程度高、易转移且预后极差。
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| 组织再生 |
• 青春之泉？ 重新激活 Lin28 曾被证明能促进年轻小鼠的组织修复（如断肢再生、毛发生长），提示其在抗衰老医学中的潜力。
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关键文献
[1] Yu J, Thomson J A, et al. (2007). Induced pluripotent stem cell lines derived from human somatic cells. Science.
[学术点评]：与山中伸弥同一时期发表的重磅论文，提出了不含 c-Myc 的“汤姆森四因子”（OSNL），Lin28 首次登场。
[2] Viswanathan S R, Daley G Q, et al. (2008). Lin28 promotes transformation and is associated with advanced human malignancies. Nature Genetics.
[学术点评]：确立了 Lin28 作为强效癌基因的地位，揭示了其通过抑制 let-7 促进肿瘤发生的分子机制。