Nanog
Nanog 是一个同源异型盒（Homeobox）转录因子，也是维持胚胎干细胞（ESC）全能性的核心调控因子之一。其名称源自凯尔特神话中的“Tír na nÓg”（青春之岛），寓意其赋予细胞“永葆青春”即无限自我更新的能力。
虽然 Nanog 不属于最初的四个山中因子（OSKM），但它是由美国科学家 James Thomson 提出的另一组重编程因子（Oct3/4, Sox2, Nanog, Lin28）的核心成员。Nanog 并不像 Oct4 那样在所有多能干细胞中都必须稳定高表达，它具有独特的表达波动性，是细胞进入“分化准备状态”的关键开关。
Nanog 与 Oct3/4 和 Sox2 共同构成了胚胎干细胞转录调控的核心回路（Core Circuitry）。
- 协同占位： 这三个因子经常共同结合在基因组的同一位置（多重转录因子结合位点），协同激活全能性基因（如 Esrrb, Rex1）。
- 自我强化： 它们不仅相互激活，还会结合在自身的启动子上（Autoregulation），形成一个极其稳定的正反馈环路，使得干细胞状态一旦建立就能长期维持。
- 功能差异： 如果敲除 Oct4，细胞会立即分化；但如果敲除 Nanog，细胞虽然容易分化，但仍能在一定条件下维持多能性。因此，Nanog 被认为是多能性的“稳定器”而非绝对的“守门人”。
Nanog 最迷人的特性在于其在干细胞群中的表达异质性（Heterogeneity）。即使在培养条件完全一致的 ESC 群体中，Nanog 的表达水平也会在单个细胞间剧烈波动：
| Nanog 状态 | 细胞命运倾向 |
|---|---|
| Nanog 高表达 (High) |
• 基态 (Ground State)：细胞处于最原始、最稳定的多能性状态，抗拒分化信号。
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| Nanog 低表达 (Low) |
• 预激态 (Primed)：细胞并未分化，但对分化信号变得极度敏感。这是细胞准备分化的“窗口期”。
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| 机制本质 |
这种高低波动是可逆的。Nanog 低表达的细胞如果未接受分化信号，可以重新恢复到 Nanog 高表达状态。
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在生殖系统肿瘤（如精原细胞瘤）中，Nanog 与 Oct4 一样是高特异性的诊断标记物。更值得警惕的是，在非生殖系统的实体瘤（如乳腺癌、前列腺癌）中，Nanog 的异常激活往往标志着肿瘤干细胞 (CSCs) 的存在：
- 耐药性： Nanog 高表达的癌细胞通常对化疗药物不敏感，处于“休眠”状态，难以被杀灭。
- 转移能力： Nanog 能通过诱导上皮-间质转化（EMT）促进癌细胞的迁移和侵袭。
关键文献
[1] Chambers I, et al. (2003). Functional expression cloning of Nanog, a pluripotency sustaining factor in embryonic stem cells. Cell.
[学术点评]：Nanog 的发现论文。证明了过表达 Nanog 可以使干细胞在撤去 LIF（白血病抑制因子）的情况下依然保持不分化，确立了其“多能性维持者”的地位。
[2] Silva J, et al. (2009). Nanog is the gateway to the pluripotent ground state. Cell.
[学术点评]：阐述了 Nanog 在 iPS 重编程后期的关键作用，即它是打开通往完全多能性（基态）大门的最后一把钥匙。