Carl June
Carl June（卡尔·朱恩）是美国著名免疫学家，现任宾夕法尼亚大学（UPenn）细胞免疫治疗中心主任，被誉为“CAR-T之父”。他领导的团队成功研发了靶向 CD19 的第二代 CAR-T 疗法（CTL019），并在2012年奇迹般地治愈了复发性白血病女童 Emily Whitehead，这一标志性事件直接推动了全球细胞治疗产业的爆发。他与诺华（Novartis）合作推出的 Kymriah 于2017年成为 FDA 批准的全球首款基因工程细胞治疗产品。Carl June 的核心科学贡献在于证明了“活体药物”（Living Drug）在人体内具有长期存活和自我扩增的潜力。
技术路线之争：4-1BB 与持久性
在 CAR-T 开发早期，以 NCI 的 Steven Rosenberg 为代表的流派倾向于使用 γ-逆转录病毒载体和 CD28 共刺激域。而 Carl June 团队做出了两个关键的差异化选择，奠定了其产品独特的临床优势：
- 引入 4-1BB (CD137)： June 发现，相比于爆发力强但容易耗竭的 CD28，使用 4-1BB 作为共刺激信号能诱导 T 细胞向记忆T细胞分化，显著延长 CAR-T 在体内的存活时间（Persistence）。这是 Emily 体内 CAR-T 细胞存活超过 10 年的关键原因。
- 利用慢病毒 (Lentivirus)： 他率先使用改良的 HIV（慢病毒）作为载体。这种载体能感染非分裂期的 T 细胞，且基因整合更稳定，虽然制备工艺更难，但临床安全性更高。
生死时刻：发现 CRS 与托珠单抗
Carl June 职业生涯中最惊心动魄的一幕发生在救治 Emily Whitehead 时。Emily 在回输 CAR-T 后出现了致死性的高烧和多器官衰竭（后来被称为 CRS，细胞因子释放综合征）。
关键决策： June 的团队通过紧急检测发现 Emily 体内的 IL-6 水平飙升了 1000 倍。巧合的是，当时医院刚批准使用一种治疗类风湿关节炎的药物——托珠单抗（IL-6受体拮抗剂）。在绝望中，June 决定超适应症用药。几小时后，Emily 的体温恢复正常，并在几天后完全康复。这一发现不仅救了 Emily，也将“IL-6 阻断剂”确立为全球 CAR-T 治疗的标准伴随用药。
两大 CAR-T 宗师流派对比
| 对比维度 | Carl June (UPenn/Novartis) | Steven Rosenberg (NCI/Kite) |
|---|---|---|
| 共刺激域 | 4-1BB (CD137) | CD28 |
| 代谢特征 | 线粒体生物发生，脂肪酸氧化 | 糖酵解，快速效应 |
| 临床表现 | 扩增较缓，持久性极佳 (数年) | 扩增极快，爆发力强，易耗竭 |
| 代表产品 | Kymriah (治疗 ALL, 淋巴瘤) | Yescarta (治疗大B细胞淋巴瘤) |
参考文献与学术点评
[1] Kalos M, June C H, et al. (2011). T cells with chimeric antigen receptors have potent antitumor effects and can establish memory in patients with advanced leukemia. Science Translational Medicine.
[学术点评]：报道了首批 3 名 CLL 患者的治疗结果，首次在人体内观察到 CAR-T 细胞扩增了 1000 倍以上并根除了肿瘤，证明了“Living Drug”的药理学特征。
[2] Grupp S A, June C H, et al. (2013). Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia. NEJM.
[学术点评]：记录了 Emily Whitehead 的救治过程及 IL-6 阻断疗法的发现，确立了 CAR-T 治疗 ALL 的临床路径。
[3] June C H, et al. (2018). CAR T cell immunotherapy for human cancer. Science.
[学术点评]：Carl June 本人对 CAR-T 发展历程的权威综述，探讨了从血液瘤向实体瘤跨越的挑战。