KRAS inhibitor

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KRAS 抑制剂 (English: KRAS inhibitors) 是一类靶向抑制 KRAS 蛋白突变体活性的小分子抗肿瘤药物。KRAS 曾长期被认为是“不可成药” (Undruggable) 的靶点，直到 2013 年 Shokat 实验室发现了 G12C 的“开关-II”口袋才打破僵局[1]。

目前该领域已形成“全球领跑，中国并跑”的竞争格局，多款中国原研药物已进入关键临床阶段。

第一代：KRAS G12C 共价抑制剂

此类药物针对 GDP 结合态（非活性态）的 KRAS G12C 突变。

全球代表药物

  • Sotorasib (AMG 510)：安进 (Amgen) 开发，2021年获 FDA 批准，是全球首个上市药物。
  • Adagrasib (MRTX849)：Mirati 开发，具有较好的中枢神经系统 (CNS) 渗透性。

中国原研进展

  • Glecirasib (JAB-21822)：
    • 研发企业：加科思药业 (Jacobio)。
    • 特点：具有独特的变构抑制机制。早期数据显示，其在胰腺癌中的客观缓解率 (ORR) 优于同类竞品，且胃肠道毒性较低。目前正处于关键注册临床阶段[2]。
  • IBI351 (Fulzerasib)：
    • 研发企业：信达生物 (Innovent) / 劲方医药。
    • 进展：新药上市申请 (NDA) 已获中国 NMPA 受理，有望成为中国首个获批的国产 KRAS 抑制剂。

第二代：泛 RAS 及 G12D 抑制剂

此类药物针对 GTP 结合态（活性态），旨在覆盖 G12D、G12V 等更广泛的突变（主要存在于胰腺癌和结直肠癌）。

全球代表药物

  • Daraxonrasib (RMC-6236)：Revolution Medicines 开发。作为泛 RAS(ON) 抑制剂，它通过“三复合物”机制覆盖多种突变，是目前全球临床进度最快的广谱抑制剂[3]。

中国原研进展

  • HRS-4642：
    • 研发企业：恒瑞医药 (Hengrui Medicine)。
    • 地位：国内首个、全球前列进入临床阶段的 KRAS G12D 特异性抑制剂。
    • 意义：由于 G12D 是胰腺癌和结直肠癌中最常见的突变，HRS-4642 的研发对于填补 G12C 以外的巨大空白具有重要战略意义[4]。

药物特性对比

特性 第一代 (如 Sotorasib, Glecirasib) 第二代 (如 Daraxonrasib, HRS-4642)
靶点构象 GDP-bound (OFF态 / 非活性) GTP-bound (ON态 / 活性)
覆盖突变 仅 KRAS G12C G12D, G12V, 泛RAS
主要适应症 非小细胞肺癌 (NSCLC)为主 胰腺癌 (PDAC), 结直肠癌 (CRC)
技术难点 需共价结合半胱氨酸 需克服极高的 GTP 亲和力

临床挑战

  1. 耐药性：长期使用第一代药物易导致 Y96D 等获得性突变。
  2. 适应症局限：第一代药物仅对 G12C 有效（仅占 KRAS 突变的 14%），而第二代药物（如恒瑞的 HRS-4642 和 RMC-6236）正在攻克占比更高的 G12D 突变。

参见

参考文献

  1. ↑ Ostrem, J. et al. (2013). "K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity". Nature.
  2. ↑ ASCO 2024 Abstract: Glecirasib in Pancreatic Cancer.
  3. ↑ Wang, Z. et al. (2024). "Tri-complex inhibitors of RAS(ON) mutants". Nature.
  4. ↑ AACR 2024: Preclinical and early clinical data of HRS-4642.
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