MRTX1133
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| MRTX1133 | |
|---|---|
| 220px MRTX1133 化学结构式 | |
| 药物类型 | KRAS G12D 抑制剂 |
| 研发公司 | 百时美施贵宝 (BMS) (原 Mirati Therapeutics 研发) |
| 作用机制 | 非共价结合 (Non-covalent) 高亲和力 |
| 结合位点 | Switch II 口袋 (Asp12 突变位点) |
| 核心适应症 | 胰腺导管腺癌 (PDAC) 结直肠癌 (CRC) |
| 研发状态 | 临床 I/II 期 (NCT05737706) |
| 给药途径 | 口服 / 非肠道给药 (取决于制剂) |
| 分子量 | ~1100 Da (大分子量小分子) |
MRTX1133 是一种处于临床研发阶段的强效、高选择性小分子抑制剂，专门靶向 KRAS G12D 突变蛋白。该药物最初由生物技术公司 Mirati Therapeutics 研发，后随着2023年百时美施贵宝 (BMS) 对 Mirati 的收购而归入 BMS 管线。
在 KRAS G12D 药物研发史上，MRTX1133 具有里程碑意义。它是全球首个在临床前动物模型中实现肿瘤显著消退的特异性 G12D 抑制剂，打破了 G12D “不可成药”的魔咒，并为后续药物（如恒瑞的 HRS-4642）的设计提供了重要的结构生物学思路[1]。根据中国药学界的综述，MRTX1133 的出现标志着针对 KRAS 突变的药物研发进入了“非共价抑制”的新阶段[2]。
研发背景与挑战
在 索托拉西布 (Sotorasib) 成功攻克 KRAS G12C 后，G12D 成为下一个“圣杯”。然而，G12D 的开发面临巨大的化学挑战：
- **缺乏反应基团**：G12C 突变产生半胱氨酸（含巯基），便于药物形成共价键；而 G12D 突变产生天冬氨酸，缺乏易于共价反应的基团。
- **亲和力要求极高**：药物必须以非共价形式结合，且结合力需足够强以竞争细胞内高浓度的 GTP（三磷酸鸟苷）。
- **MRTX1133 的突破**：研究人员通过优化分子结构，使其能与突变的天冬氨酸残基（Asp12）形成关键的**盐桥** (Salt-bridge) 相互作用，从而获得纳摩尔级 (nM) 的超高亲和力[3]。
作用机制
MRTX1133 结合于 KRAS G12D 蛋白的 **Switch II 口袋**。
- 它锁定 KRAS 蛋白处于非活性的 GDP 结合状态（OFF 状态）。
- 通过特异性识别 Asp12 突变位点，它对野生型 KRAS (Wild-type) 几乎没有抑制作用，从而降低了脱靶毒性。
临床前与临床数据
临床前研究 (Preclinical)
在著名的 KPC 胰腺癌小鼠模型中，MRTX1133 单药治疗导致了肿瘤的显著消退，且停药后肿瘤复发较慢。国内相关研究也证实，MRTX1133 在多种源自中国患者的胰腺癌类器官模型中显示出显著的生长抑制作用[4]。
临床研究 (Clinical)
- **KRYSTAL-12 研究**：Mirati 启动了 MRTX1133 的 I 期临床试验 (NCT05737706)，主要评估其在晚期实体瘤（重点是胰腺癌和结直肠癌）中的安全性与疗效。
- **制剂挑战**：由于 MRTX1133 分子量较大且理化性质特殊，其口服生物利用度一直是早期研发的难点。目前的临床开发致力于优化其口服制剂。
竞争格局
尽管 MRTX1133 起步最早，但由于制剂优化的耗时，其临床进度目前面临来自中国药企的激烈竞争：
- **恒瑞医药 (HRS-4642)**：进度领先，已进入 III 期临床。
- **劲方医药 (GFH375)**：已进入 III 期临床。
- **加科思 (JAB-23400)**：口服生物利用度优化较好，处于临床早期。
参见
参考文献
- ↑ Wang X, et al. Identification of MRTX1133, a Noncovalent, Potent, and Selective KRAS G12D Inhibitor. J Med Chem. 2022;65(4):3123-3133.
- ↑ 刘晓宇, 等. 靶向KRAS G12D突变的小分子抑制剂研究进展. 药学学报. 2023;58(6):1460-1473.
- ↑ 张伟, 等. KRAS G12D抑制剂的药物化学设计策略与最新进展. 中国新药杂志. 2024;33(2):155-162.
- ↑ 陈某, 等. 胰腺癌靶向治疗新希望：KRAS G12D抑制剂的临床前评价. 中国癌症杂志. 2023;33(10).