TIM-3
TIM-3（T-cell Immunoglobulin and Mucin-domain containing molecule 3，亦称 HAVCR2）是表达于多种免疫细胞表面的关键共抑制受体，属于 TIM 家族成员。TIM-3 最初被发现表达于 Th1 细胞，随后被证实是 **CD8+ 杀伤性 T 细胞** 发生 **T 细胞耗竭** 的标志性分子。与 PD-1 不同，TIM-3 的功能不仅限于抑制 T 细胞，它还广泛表达于树突状细胞（DC）、巨噬细胞及 NK 细胞，调节机体的先天免疫应答。在肿瘤微环境中，TIM-3 协同 PD-1 共同介导了免疫抑制状态，被公认为极具临床转化价值的“下一代”免疫检查点靶点。
分子机制：多配体介导的抑制信号
TIM-3 的独特之处在于它拥有多种结构迥异的配体，这使其能够整合微环境中的多种应激信号：
- Galectin-9 相互作用： Gal-9 结合 TIM-3 的糖链结构后，可诱导 T 细胞发生钙离子内流和凋亡，是其发挥免疫抑制功能的主要路径。
- 磷脂酰丝氨酸 (PtdSer) 识别： TIM-3 能识别凋亡细胞表面的“吃我”信号（PtdSer）。这一机制使 TIM-3 在 **树突状细胞** 上辅助抗原摄取，但同时可能抑制交叉提呈过程。
- HMGB1 竞争： TIM-3 在 DC 上结合核蛋白 HMGB1，从而阻断核酸进入内吞体，抑制天然免疫对肿瘤 DNA 的感知，削弱 **天然免疫信号** 的传导。
- CEACAM1 协同： CEACAM1 与 TIM-3 结合并促进其在膜表面的稳定性，是 TIM-3 发挥完整抑制活性所必需的辅助分子。
PD-1 与 TIM-3 协同机制对比表
| 特征项目 | PD-1 (CD279) | TIM-3 (CD366) |
|---|---|---|
| 表达动力学 | T 细胞活化早期上调 | T 细胞终末耗竭阶段高表达 |
| 核心效应 | 削弱 TCR 近端信号 | 诱导细胞凋亡及代谢损耗 |
| 临床现状 | 成熟一线疗法 | 针对耐药患者的二线试验重点 |
| 主要适应症 | 广谱实体瘤 | AML、MDS、晚期实体瘤联合 |
临床开发：破解 PD-1 耐药的关键
TIM-3 被认为是解决 PD-1/PD-L1 阻断剂原发性或获得性耐药的重要靶向方向：
- 双重耗竭阻断： 研究发现，PD-1 抑制剂治疗失败的患者中，肿瘤浸润 T 细胞常出现 TIM-3 代偿性上调。联合使用 TIM-3 抗体可协同恢复 T 细胞的功能。
- 急性髓系白血病 (AML) 靶点： TIM-3 在 AML 白血病干细胞上特异性高表达，而在正常造血干细胞上不表达。这使其成为 **ADC** 药物或双特异性抗体精准打击血液肿瘤的理想靶点（如 Sabatolimab）。
- 重塑髓系微环境： 通过阻断 TIM-3，可以重新激活处于抑制状态的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），从而从多个维度重启 **癌症免疫循环**。
参考文献与学术点评
[1] Sakuishi K, et al. (2010). Targeting TIM-3 and PD-1 pathways to reverse T cell exhaustion and restore anti-tumor immunity. J Exp Med.
[学术点评]：该文献奠定了 TIM-3 与 PD-1 联合阻断的理论基础，证明了两者在协同诱导 T 细胞功能恢复中的重要性。
[2] Huang Y H, et al. (2015). CEACAM1 regulates TIM-3-mediated tolerance and exhaustion. Nature.
[学术点评]：揭示了 CEACAM1 是 TIM-3 正常发挥功能所必需的协同分子，阐明了 TIM-3 信号传导的分子细节。
[3] Wolf Y, et al. (2020). TIM3, LAG3, and TIGIT. Current Opinion in Immunology.
[学术点评]：系统总结了以 TIM-3 为代表的下一代检查点分子的开发挑战，指出了髓系调控在其中的独特地位。