MAPK
MAPK（Mitogen-Activated Protein Kinases，丝裂原活化蛋白激酶）是一类进化高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。作为细胞内最重要的信号转导模块之一，MAPK 通路负责将细胞外的各种刺激（如生长因子、细胞因子、环境应激）转化为特定的生物学效应。该通路通过典型的 三级激酶级联（MAP3K-MAP2K-MAPK）实现信号的逐级放大。在肿瘤领域，MAPK 通路（尤其是 ERK 路径）的持续激活是驱动恶性增殖的核心；而在免疫学中，它是 TCR 信号 的关键下游，决定了 T 细胞的活化、存续与效应功能。
分子架构：四大核心亚族的差异化职能
MAPK 家族根据激活刺激及下游底物的不同，可分为四个主要的信号分支：
- ERK1/2 途径 (经典路径)： 主要响应生长因子（如 VEGF, EGF）信号。该路径主控细胞的生存与增殖，其上游的 KRAS 突变是导致肿瘤持续扩张的元凶。
- JNK 途径 (应激路径)： 对促炎细胞因子（如 TNF-alpha）和环境压力敏感。主要调控细胞凋亡、分化及 2 型免疫反应中的基因重构。
- p38 MAPK 途径： 关键的炎症响应因子，参与调控细胞因子释放及 M2 极化。在免疫细胞中，p38 的激活决定了促炎介质的产量。
- ERK5 途径： 参与心血管发育及细胞骨架重组。
信号模块对比图谱
| 亚型亚族 | 上游激活激酶 (MAP2K) | 主要转录子底物 |
|---|---|---|
| ERK1/2 | MEK1, MEK2 | c-Myc, Elk-1, RSK |
| JNK1/2/3 | MKK4, MKK7 | c-Jun, ATF-2, p53 |
| p38 alpha/beta | MKK3, MKK6 | MAPKAPK2 (MK2), p53 |
临床视角：肿瘤驱动与免疫逃逸的“共犯”
[Image showing MAPK pathway inhibitors in the context of T-cell activation and tumor killing]
MAPK 通路在临床转化研究中具有双重面孔，既是靶向药的重点区域，也是提升免疫治疗效能的突破口：
- 靶向联合策略： 在黑色素瘤中，针对 BRAF V600E 突变的抑制剂（如维莫非尼）常与 MEK 抑制剂联用。这种联合不仅增强了对肿瘤的杀伤，还被发现能通过减少免疫抑制性因子的产生，间接改善 PD-1 抑制剂 的微环境。
- CAR-T 活化动力学： T 细胞的活化依赖于 Lck-ZAP70 触发的 ERK 活化。MAPK 通路信号的强度直接决定了 CAR-T 细胞的细胞毒活性强度及记忆细胞的分化深度。
- 耐药机制的中心： 许多靶向治疗的获得性耐药源于 MAPK 通路的“旁路活化”。通过 单细胞测序 监测该通路的磷酸化状态，可提前预判耐药克隆的兴起。
学术参考文献与权威点评
[1] Marshall CJ. (1995). Specificity of receptor tyrosine kinase signaling: transient versus sustained extracellular signal-regulated kinase activation. Cell.
[学术点评]：该研究揭示了 ERK 活化的“动力学”逻辑，即持续时间的不同如何决定细胞是进入增殖期还是分化期，是该领域的里程碑。
[2] Pearson G, et al. (2001). Mitogen-activated protein (MAP) kinase pathways: regulation and physiological functions. Endocrine Reviews.
[学术点评]：系统整理了四大 MAPK 分支的调控网络，确立了三级激酶级联作为细胞信号转导“标准模块”的学科共识。
[3] Burotto M, et al. (2014). The ERK-MAPK pathway: as a target for cancer therapy. Cancer Discovery.
[学术点评]：详述了 MAPK 抑制剂在临床中的耐药演进，为目前主流的“垂直阻断”及“横向联合”治疗方案提供了药理学依据。