Galectin-9
Galectin-9（LGALS9）是半乳糖凝集素家族中的一种“串联重复型”成员，含有两个由短肽连接的碳水化合物识别结构域（CRDs）。作为一种典型的多功能蛋白，Galectin-9 广泛参与细胞粘附、迁移及凋亡过程。在免疫学领域，它是抑制性受体 TIM-3 的核心天然配体。通过与 TIM-3、PD-1 及 CD44 等多个受体结合，Galectin-9 能够精准诱导效应 T 细胞凋亡，并促进 Treg 的稳定与扩增。由于其在肿瘤免疫逃逸中的关键地位，Galectin-9 已成为继 PD-L1 之后，血液肿瘤和实体瘤研究中极具潜力的免疫检查点靶标。
多效性功能：免疫抑制的“多面手”
Galectin-9 在肿瘤微环境（TME）中通过多种路径协同作用，导致抗肿瘤免疫的全面瘫痪：
- 诱导效应 T 细胞凋亡： Galectin-9 与 Th1 细胞或杀伤性 T 细胞表面的 TIM-3 结合，通过启动半胱天冬酶（Caspase）依赖性途径诱导细胞凋亡，从而直接削减肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的数量。
- 维持 Treg 稳定性： 研究发现 Galectin-9 可结合 CD44 受体，增强 SMAD3 与 FOXP3 启动子的结合，显著提高诱导型调节性 T 细胞（iTreg）的稳定性及其抑制效能。
- 髓系细胞重塑： Galectin-9 能够促进巨噬细胞向促肿瘤的 M2 型极化，并协同募集 髓系抑制细胞（MDSCs），通过抑制 STING 通路等机制进一步恶化免疫微环境。
- NK 细胞抑制： 在天然免疫方面，Galectin-9 结合 NK 细胞受体可抑制其分泌 IFN-gamma，甚至诱导 NK 细胞产生抑制性细胞因子 IL-10。
Galectin-9 结合受体及其功能对比表
| 结合受体 | 目标细胞 | 介导的主要生物学效应 |
|---|---|---|
| TIM-3 | Th1, CD8+ T 细胞 | 诱导细胞凋亡、介导 T 细胞耗竭。 |
| CD44 | Treg, Naive T | 促进 iTreg 分化与功能稳定。 |
| Dectin-1 | 巨噬细胞 | 驱动 M2 型极化，抑制抗肿瘤应答。 |
| PD-1 | 活化 T 细胞 | 协同抑制信号，部分背景下可能保护 T 细胞。 |
临床价值：生物标志物与治疗新靶点
Galectin-9 的表达水平在多种癌症中具有显著的临床意义：
- 预后生物标志物： 在胰腺癌（PDAC）、多发性骨髓瘤（MM）和非小细胞肺癌（NSCLC）中，血清 Galectin-9 升高通常预示着更差的总生存期（OS）和疾病进展。
- PD-1 耐药监测： 许多接受 PD-1 抑制剂治疗的患者会出现 Galectin-9 的代偿性升高，这被认为是获得性耐药的重要标志之一。
- 药物开发 (LYT-200)： 目前已有针对 Galectin-9 的临床阶段单抗（如 LYT-200），旨在通过阻断该轴线来重塑微环境并增强常规 IO 疗法的响应率。
参考文献与学术点评
[1] Zhu C, et al. (2005). The Tim-3 ligand galectin-9 negatively regulates T helper type 1 immunity. Nature Immunology.
[学术点评]：该研究确立了 Galectin-9 作为 TIM-3 配体的核心地位，首次揭示了其在负调控 Th1 免疫中的决定性作用。
[2] Wu C, et al. (2014). Galectin-9-CD44 interaction enhances Foxp3+ regulatory T cell stability. Immunity.
[学术点评]：解析了 Galectin-9 保护 Treg 功能的非经典路径，阐明了其在免疫耐受维持中的复杂机制。
[3] Yang R, et al. (2021). Galectin-9—An Emerging Glyco-Immune Checkpoint Target. Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：系统回顾了 Galectin-9 在转化医学中的潜力，特别是作为克服 PD-1 抑制剂耐药的联合治疗靶标。