CDK4
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CDK4（Cyclin Dependent Kinase 4），即细胞周期蛋白依赖性激酶 4，是驱动细胞周期从 G1 期进入 S 期（G1/S Checkpoint）的核心动力引擎。作为一种丝氨酸/苏氨酸激酶，CDK4 必须与 D 型细胞周期蛋白（Cyclin D1, D2, D3）结合才能被激活。激活后的 CDK4 复合物负责对“肿瘤抑制之王”Rb 蛋白进行初始磷酸化，从而部分释放转录因子 E2F，启动 DNA 复制程序的预备。在临床肿瘤学中，CDK4-Cyclin D-Rb 轴的过度激活是HR+ 乳腺癌最关键的致癌机制，也是分化型脂肪肉瘤的诊断性分子标志（12q13-15 扩增）。针对 CDK4 的小分子抑制剂（CDK4/6 抑制剂）已彻底改变了晚期乳腺癌的治疗格局。
分子机制：跨越限制点 (Restriction Point)
CDK4 是细胞决定“是否分裂”的关键裁判，其活性受到正向（Cyclin）和负向（INK4 家族）因子的双重严密调控：
- 激活（传感器）： 当细胞受到丝裂原（Mitogens，如雌激素、生长因子）刺激时，Ras/MAPK 通路上调 Cyclin D 的合成。Cyclin D 与 CDK4 结合，诱导其构象开放并暴露活性位点。
- 执行（Rb 失活）： 激活的 CDK4-Cyclin D 复合物特异性磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白（pRb）的特定丝氨酸/苏氨酸位点（单磷酸化）。这使得 pRb 对转录因子 E2F 的束缚松动，允许 E2F 启动 Cyclin E 等基因的转录，推动细胞跨越 R 点进入 S 期。
- 抑制（p16 制动）： 天然抑制蛋白 p16INK4a (CDKN2A) 通过直接结合 CDK4，阻止其与 Cyclin D 结合，从而锁定 CDK4 处于非活性状态。在许多肿瘤中，p16 的缺失是导致 CDK4 异常激活的常见原因。
临床景观：从乳腺癌到肉瘤
CDK4 通路的异常是人类癌症中最普遍的分子事件之一，其致病模式包括基因扩增、点突变和上游调节因子的失调。
| 疾病类型 | 变异特征 | 临床意义 |
|---|---|---|
| HR+/HER2- 乳腺癌 | Cyclin D1 扩增 / CDK4 活性过高 | 雌激素受体（ER）直接驱动 Cyclin D1 转录，进而激活 CDK4。CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗是该亚型晚期患者的标准一线方案，显著延长无进展生存期（PFS）。 |
| 高分化/去分化脂肪肉瘤 (WDLPS/DDLPS) | 12q13-15 扩增 (>90%) | CDK4 与 MDM2 位于同一扩增子上，常发生共扩增。检测 CDK4 扩增（FISH 或 IHC）是鉴别脂肪肉瘤与良性脂肪瘤的金标准。CDK4 抑制剂在晚期肉瘤中显示出活性。 |
| 黑色素瘤 | 点突变 (R24C, R24H) | 这些种系或体细胞突变位于 p16 结合位点，导致 CDK4 无法被 p16 抑制（抑制剂抵抗性突变），从而持续激活。携带者患家族性黑色素瘤风险极高。 |
| 胶质母细胞瘤 (GBM) | 扩增 (~15%) / CDKN2A 缺失 | CDK4 扩增或 p16 (CDKN2A) 纯合缺失导致细胞周期失控，是 GBM 常见的驱动事件，但血脑屏障限制了部分药物的疗效。 |
治疗策略：CDK4/6 抑制剂的革命
CDK4 是目前最成功的“细胞周期靶向疗法”靶点。已获批的药物均为 ATP 竞争性抑制剂，同时抑制 CDK4 和 CDK6。
- 代表药物：
Palbociclib (帕博西利)、Ribociclib (瑞波西利)、Abemaciclib (阿贝西利)。
*机制：阻断 CDK4/6 对 Rb 的磷酸化，使 E2F 保持被抑制状态，将细胞阻滞在 G1 期（Cytostasis），最终诱导细胞衰老（Senescence）或凋亡。 - 疗效预测标志物：
Rb 蛋白 (RB1) 必须存在且功能正常。 如果肿瘤丢失了 Rb（如小细胞肺癌或 RB1 突变型乳腺癌），CDK4/6 抑制剂将无效，因为下游的“刹车”已经消失，无需 CDK4 来解锁。
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