TILs

来自医学百科

肿瘤浸润淋巴细胞

文件:TILs Attacking Cancer.jpg
肿瘤浸润淋巴细胞 (TILs) 正在攻击癌细胞的显微示意图。

肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor Infiltrating Lymphocytes，简称 TILs），是指已经离开血液循环，迁移并渗透到肿瘤组织内部的淋巴细胞群体。

作为人体免疫系统识别和攻击肿瘤的“前线战士”，TILs 的数量、表型和空间分布直接反映了宿主对肿瘤的免疫应答强度，是评估预后和预测免疫检查点抑制剂疗效的关键生物标志物。此外，基于自体 TILs 扩增的过继性细胞疗法（ACT）已成为治疗晚期实体瘤的重要手段。

基本信息

中文名称 肿瘤浸润淋巴细胞
英文名称 Tumor Infiltrating Lymphocytes (TILs)
核心亚群 CD8+ T细胞、CD4+ T细胞、B细胞
关键功能 识别肿瘤特异性抗原、直接杀伤癌细胞
临床应用 预后标志物、TIL细胞疗法 (TIL Therapy)
最新里程碑 2024年首款TIL疗法 (Lifileucel) 获FDA批准上市

主要亚群与功能

TILs 是一个高度异质性的群体，不同亚群在肿瘤微环境 (TME) 中扮演截然不同的角色：

1. CD8+ 细胞毒性 T 细胞 (CTLs)

  • 功能：TILs 中的核心杀伤力量。它们通过 TCR 识别肿瘤表面的 MHC-I 类分子呈递的抗原肽（特别是新抗原 Neoantigens），释放穿孔素和颗粒酶裂解癌细胞。
  • 耗竭状态：在 TME 的长期慢性抗原刺激下，CD8+ TILs 常进入T细胞耗竭 (Exhaustion)状态，高表达 PD-1、TIM-3、LAG-3 等抑制性受体，杀伤功能减弱。这正是 PD-1 抗体治疗的靶点。

2. CD4+ 辅助 T 细胞 (Th Cells)

  • Th1型：分泌 IFN-γ 和 IL-2，促进抗原呈递，协助 CD8+ T 细胞的激活与扩增。
  • 调节性 T 细胞 (Tregs)：通常表达 FOXP3，抑制效应 T 细胞的功能，促进免疫逃逸。TME 中高比例的 Tregs 通常预示预后不良。

3. 肿瘤浸润 B 细胞 (TIL-Bs)

  • 近年研究热点。当 B 细胞在肿瘤内形成三级淋巴结构 (TLS) 时，与免疫治疗的优异响应率高度相关。它们可能通过产生抗肿瘤抗体或作为抗原呈递细胞发挥作用。

TIL 细胞疗法 (TIL Therapy)

文件:TIL Therapy Process.jpg
TIL 疗法的制备与治疗流程图：从肿瘤切除到回输。

TIL 疗法是一种过继性细胞免疫治疗（ACT），利用患者自身的 TILs 在体外扩增后回输，以杀灭肿瘤。

1. 制备与治疗流程

  1. 肿瘤取材：通过手术切除患者的新鲜肿瘤组织（通常直径需 >1-2cm）。
  2. 分离与筛选：将组织机械或酶解处理，分离出浸润其中的淋巴细胞。
  3. 高剂量 IL-2 扩增：在含有高浓度 IL-2 的培养基中，将 TILs 扩增数十亿倍（REP阶段），此过程通常需 3-4 周。
  4. 清淋预处理：患者接受环磷酰胺/氟达拉滨化疗，清除体内的抑制性免疫细胞，为 TILs 腾出“空间”。
  5. 回输与支持：回输扩增后的 TILs，并注射 IL-2 维持其体内活性。

2. 与 CAR-T 的对比

特性 TIL 疗法 CAR-T 疗法
靶点识别 多克隆 (Polyclonal)：可识别多种肿瘤新抗原，不易耐药 单克隆：通常只识别单一靶点 (如 CD19)，易因抗原丢失复发
适用癌种 实体瘤 (黑色素瘤、宫颈癌、肺癌等) 主要为血液瘤，实体瘤进展较慢
肿瘤归巢 天然具备归巢受体，倾向于返回肿瘤部位 需基因修饰增加浸润能力
制备难度 依赖手术样本质量，部分“冷肿瘤”无法培养 标准化程度相对较高

临床意义与评估

1. “热肿瘤”与“冷肿瘤”

  • 热肿瘤 (Hot Tumor)：TILs 高度浸润（尤其是肿瘤中心），对免疫检查点抑制剂（ICI）响应率高。
  • 冷肿瘤 (Cold Tumor)：缺乏 TILs 或被阻隔在基质外（免疫排除型），ICI 治疗往往无效。

2. AI 与计算病理学评估

随着人工智能的发展，基于 H&E 染色切片的 AI 空间分析 正取代人工计数：

  • 量化指标：AI 可自动计算 TILs 的密度（个/mm²）及其与肿瘤细胞的空间距离。
  • 表型预测：深度学习模型可从形态学特征中预测 TILs 的分子亚型（如是否耗竭）及微卫星不稳定性 (MSI) 状态。

历史与进展

  • 1986年：Steven Rosenberg 博士首次成功利用 TILs 治疗晚期黑色素瘤患者。
  • 2014年：发现识别特定突变新抗原（Neoantigen-specific）的 TILs 是疗效关键。
  • 2024年：FDA 批准 Iovance Biotherapeutics 的 Lifileucel (Amtagvi) 上市，用于治疗晚期黑色素瘤，成为全球首款实体瘤 TIL 药物。

参考文献

  • [1] Rosenberg SA, et al. A new approach to the adoptive immunotherapy of cancer with tumor-infiltrating lymphocytes. Science. 1986.
  • [2] Savas P, et al. Clinical relevance of host immunity in breast cancer: from TILs to the clinic. Nat Rev Clin Oncol. 2016.
  • [3] Rohaan MW, et al. Adoptive transfer of tumor-infiltrating lymphocytes in melanoma: a viable treatment option. J Immunother Cancer. 2018.

相关条目

取自“http://www.ye8.net/yixuebaike/index.php?title=TILs&oldid=310071”