NEPC
NEPC（Neuroendocrine Prostate Cancer，神经内分泌前列腺癌），是前列腺癌中一种极具侵袭性的致命亚型。该病通常并非原发，而是在常规前列腺腺癌接受雄激素受体（AR）靶向治疗后，由于谱系可塑性（Lineage Plasticity）介导的“转分化”而产生的获得性耐药表型（即治疗诱导型 NEPC，t-NEPC）。NEPC 以 AR 信号通路丢失、神经内分泌标志物（如 CgA、SYP）强阳性以及 RB1 和 TP53 双抑癌基因缺失为核心特征。临床表现为 PSA 水平极低但病灶快速进展，极易发生内脏转移，预后极差，中位生存期通常不足 1 年。
分子机制：谱系可塑性与转分化
NEPC 的发生是肿瘤细胞在极端的雄激素剥夺环境下，为了逃避生存压力而发生的“变色龙”式进化：
- 双基因协同丢失： RB1（控制细胞周期）和 TP53（基因组守护者）的共同缺失是启动转分化的先决条件。这种联合失活显著增强了细胞的谱系可塑性，使其能从管腔上皮细胞转化为神经内分泌样细胞。
- N-Myc 与 Aurora A 的协同： MYCN 扩增及其编码的 N-Myc 蛋白会与 AURKA 结合。这种相互作用稳定了 N-Myc，促进了神经内分泌表型相关基因（如 SOX2）的转录，同时赋予细胞更强的增殖动力。
- 表观遗传重构： EZH2 等组蛋白甲基转移酶被激活，导致 AR 及其下游靶基因（如 PSA）的启动子被永久沉默，从而产生“非 AR 依赖性”生长的特性。
临床对比：NEPC vs. 普通腺癌
| 特征 | 普通前列腺腺癌 (Adeno) | 神经内分泌癌 (NEPC) |
|---|---|---|
| PSA 水平 | 通常较高，随进展上升 | 极低（即便全身多处转移） |
| 转移部位 | 主要是骨骼 | 内脏转移高发（肝、肺、脑） |
| AR 靶向疗效 | 初期极其敏感 | 完全耐药 |
| 化疗选择 | 多西他赛/卡巴他赛 | 铂类化疗药 (顺铂/依托泊苷) |
治疗策略：从化疗基石到靶向探索
- 铂类联合方案： 由于 NEPC 与小细胞肺癌具有相似的侵袭性，目前标准治疗方案为 EP 方案（依托泊苷 + 顺铂/卡铂）。
- Aurora A 抑制剂： 针对 AURKA 扩增的患者，使用小分子抑制剂（如 Alisertib）可阻断 N-Myc/AURKA 复合物，在部分临床研究中显示出缓解潜力。
- 表观遗传抑制： EZH2 抑制剂正被探索用于逆转谱系可塑性，使肿瘤重新恢复对雄激素受体抑制剂（ARSI）的敏感性。
- 放疗： 针对快速进展的局部病灶或脑转移，可采用姑息性放疗改善症状。
关键关联概念
- 谱系可塑性 (Lineage Plasticity)： NEPC 发生的生物学本质。
- RB1： NEPC 缺失频率最高的基因。
- 铂类化疗药： NEPC 治疗的核心药物类别。
- t-NEPC： 治疗诱导型神经内分泌前列腺癌。
学术参考文献与权威点评
[1] Beltran H, et al. (2011). Molecular characterization of neuroendocrine prostate cancer and identification of new drug targets. Cancer Discovery.
[学术点评]：该研究奠定了 NEPC 分子分类的基础，首次明确了 AURKA 和 MYCN 在该亚型中的共同扩增现象。
[2] Beltran H, et al. (2016). Divergent clonal evolution of castration-resistant neuroendocrine prostate cancer. Nature Medicine.
[学术点评]：通过大规模活检样本分析，揭示了 NEPC 是从腺癌经由克隆演化而来，而非新生肿瘤。
[3] Ku SY, et al. (2017). Rb1 and Trp53 cooperate to suppress prostate cancer lineage plasticity, metastasis, and antiandrogen resistance. Science.
[学术点评]：通过基因工程小鼠模型证明了 RB1 和 TP53 的协同缺失是诱导前列腺癌谱系可塑性及耐药的核心机制。