JMML
幼年型粒单核细胞白血病（JMML）是一种罕见的、极具侵袭性的儿童慢性髓系白血病，根据 WHO（2022）分类属于骨髓增生异常综合征/骨髓增生性肿瘤（MDS/MPN）范畴。JMML 的生物学特征是骨髓祖细胞对 GM-CSF（粒单核细胞集落刺激因子）具有高度敏感性。其分子发病机制几乎完全依赖于 RAS/MAPK 信号通路的核心基因（PTPN11、NF1、NRAS、KRAS 或 CBL）发生的获得性或胚系突变。2025 年的临床共识强调，JMML 是一种典型的“通路疾病”，造血干细胞移植（HSCT）仍是目前唯一的治愈手段，而 DNA 甲基化图谱已成为评估预后的核心指标。
分子机制：RAS 通路的恶性超载
JMML 的发病核心是髓系细胞内 RAS 信号通路的异常持续激活，这种激活通常通过三种遗传路径实现：
- PTPN11 / Shp2 突变： 约 35% 的 JMML 携带 PTPN11 突变。Shp2 磷酸酶的自抑制构象被破坏，使其在没有配体的情况下也能募集并激活 RAS 信号，诱导粒单核细胞集落扩张。
- GM-CSF 超敏反应： JMML 细胞特异性地对极低浓度的粒单核细胞集落刺激因子（GM-CSF）表现出强烈的生长响应。这是该病的经典生化特征，常用于体外诊断实验。
- 表观遗传图谱（DNA 甲基化）： 2025 年的研究明确，JMML 可根据基因组甲基化水平分为高、中、低三个亚型。高甲基化型（High-HM）通常对应 PTPN11 或 NF1 突变，预后极差且复发风险高。
- 与 Noonan 综合征的联系： 携带生殖系 PTPN11 或 Cbl 突变的患儿可能表现为自限性 JMML。区分体细胞（恶性）与生殖系（良性倾向）突变对临床决策至关重要。
临床景观：遗传亚型与预后分层
| 驱动基因 | 突变频率 | 临床特征及预后 |
|---|---|---|
| PTPN11 | 35% - 40% | 多为获得性（体细胞）。起病急，常伴有显著肝脾肿大，属于高危组。 |
| NF1 | 10% - 15% | 常伴有 1 型神经纤维瘤病。移植后复发率极高，需强化预处理方案。 |
| NRAS / KRAS | 20% - 25% | 表现多样。部分 NRAS 突变患儿可发生自发缓解，需密切观察 3-6 个月。 |
| CBL | 10% | 多为生殖系突变结合杂合性丢失。常表现为自限性过程，可能无需早期移植。 |
治疗策略与 2025 年管理前沿
- 造血干细胞移植 (HSCT)： 仍是目前的治愈金标准。建议在高甲基化风险组确诊后尽快进行。2025 年的共识倾向于使用含白消安（Busulfan）的清髓性预处理。
- 表观遗传干预： 去甲基化药物（如 阿扎胞苷）在移植前显示出良好的减瘤效果，能将高危患者转化为低甲基化状态，从而提高移植成功率。
- 靶向通路阻断： MEK 抑制剂（如 曲美替尼）正在进行临床探索，旨在通过阻断 RAS 下游信号链，为无法立即移植的重症患儿提供“桥接”治疗。
- 观察等待 (Watch & Wait)： 针对 CBL 或部分 RAS 胚系突变相关的低甲基化病例，应避免过度医疗，通过动态监测 HbF 和单核细胞计数决定干预时机。
关键关联概念
- PTPN11基因： JMML 最主要的分子引擎。
- Noonan综合征： 与 JMML 遗传背景重叠的重要发育疾病。
- TKB结构域： CBL 蛋白中负责识别底物并参与信号降解的关键模块。
- DNA 甲基化： 决定 JMML 临床转归的表观遗传“密码”。
- GM-CSF 超敏： JMML 的定义性细胞学特征。
学术参考文献与权威点评
[1] Tartaglia M, et al. (2001). Mutations in PTPN11 cause Noonan syndrome and contribute to JMML. Nature Genetics.
[权威点评]：该项里程碑式研究首次揭示了 Shp2 突变在 JMML 发病中的核心作用，连接了发育异常与恶性转化。
[2] Locatelli F, et al. (2021). How I treat juvenile myelomonocytic leukemia. Blood.
[权威点评]：详述了现代 JMML 的诊断算法及基于分子亚型的风险分层管理范式。
[3] WHO Classification of Tumours (2022). Haematopoietic and Lymphoid Tumours, 5th Edition. IARC Press.
[权威点评]：官方最新分类标准。正式取消了原有的部分模糊界定，明确了基于 RAS 通路变异的分子诊断地位。