CBL
CBL（Casitas B-lineage Lymphoma），编码一种多功能的 E3 泛素连接酶（c-Cbl）。它是细胞内信号转导的关键“负调控因子”，专门负责识别被激活的酪氨酸激酶受体（RTK，如 EGFR, PDGFR, FLT3, c-KIT），通过给它们打上泛素标签来介导其内吞和溶酶体降解，从而及时终止信号传递。在临床血液肿瘤学中，CBL 突变具有独特的遗传学特征：它们通常位于 RING 指结构域或连接区，破坏了泛素化活性，导致受体无法降解而持续激活 RAS/MAPK 信号。CBL 突变是幼年型粒单核细胞白血病 (JMML) 和慢性粒单核细胞白血病 (CMML) 的重要驱动因素，且常伴有特征性的 11q 获得性单亲二倍体 (11q UPD)。
分子机制：泛素化的刹车系统
CBL 蛋白在维持细胞信号稳态中扮演着双重角色：既是适配器（Adaptor），又是酶（Ligase）。其致病机制涉及功能丧失与功能获得的独特结合。
- 正常功能 (负反馈)：
1. 识别： 当 RTK（如 EGFR）被激活磷酸化后，CBL 通过其 N 端的 TKB 结构域（Tyrosine Kinase Binding）特异性结合受体上的磷酸酪氨酸位点。
2. 降解： 结合后，CBL 利用其 RING 指结构域招募泛素结合酶（E2），将泛素分子转移到受体上。泛素化的受体被内吞并送往溶酶体降解，从而关闭信号。 - 突变机制 (RING Finger 破坏)：
绝大多数致病突变（如 C384, H398, R420）发生在 RING 指结构域或 Linker 区域。突变破坏了 E3 泛素连接酶活性，导致 CBL 无法降解受体。然而，突变的 CBL 仍保留了 TKB 结构域的功能，能继续结合受体，甚至竞争性排斥野生型 CBL。结果是，受体不仅不被降解，反而被突变 CBL 稳定在细胞膜上，导致 RAS/MAPK 和 PI3K/AKT 信号持续过度激活。 - 11q UPD 效应： 在肿瘤进展过程中，包含突变 CBL 的 11q 染色体臂常发生获得性单亲二倍体 (UPD)。这导致野生型 CBL 等位基因丢失，而突变型等位基因加倍（纯合突变），进一步放大了其致癌信号。
临床景观：JMML 与 MDS/MPN
CBL 突变是骨髓增殖性肿瘤（特别是单核细胞系）的特征性标志，并且与一种特定的遗传综合征相关。
| 疾病类型 | 变异特征 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 幼年型粒单核细胞白血病 (JMML) | 生殖系突变 + 体细胞 11q UPD | 约 10-15% 的 JMML 患者携带 CBL 突变。此类患者通常伴有CBL 综合征（Noonan 样表型）。相比于 PTPN11 或 KRAS 突变的 JMML，CBL 突变型具有自发缓解的倾向，部分患儿可能无需立即移植，甚至病情会随时间改善。 |
| 慢性粒单核细胞白血病 (CMML) | 体细胞突变 (~10-20%) | CBL 突变常见于 CMML，通常与 TET2, ASXL1 等突变共存。与较差的预后无明确直接关联，但提示 RAS 通路激活。 |
| CBL 综合征 (Noonan-like) | 生殖系杂合突变 | 一种 RASopthy（RAS 通路病）。表现为面部特征异常、发育迟缓、隐睾和对血管炎的易感性。这些儿童患 JMML 的风险增加。 |
| 其他髓系肿瘤 (AML/MDS) | 体细胞突变 | 在 de novo AML 中较少见 (<1%)，但在继发性 AML 或伴有 inv(16) 或 core-binding factor 的 AML 中频率略高。 |
治疗策略：靶向 RAS 通路
由于 CBL 突变导致的是 E3 酶活性丧失，无法直接通过小分子恢复，治疗主要集中在抑制其下游过度激活的激酶。
- MEK 抑制剂： 如 Trametinib (曲美替尼)。
*原理：CBL 突变导致 RAS/MAPK 通路持续激活。MEK 是 MAPK 通路的关键节点。临床前及部分个案报道显示 MEK 抑制剂在 CBL 突变 JMML 或 CMML 中有效。 - PI3K/mTOR 抑制剂：
CBL 突变同样激活 PI3K/AKT 轴，这为使用 PI3K 或 mTOR 抑制剂提供了理论依据。 - 造血干细胞移植 (HSCT)：
对于侵袭性强、无自发缓解迹象的 CBL 突变 JMML 或高危 CMML，异基因造血干细胞移植仍是唯一的治愈手段。 - 观察等待 (Watch & Wait)：
对于部分确诊为 CBL 种系突变相关的 JMML 患儿，如果临床症状轻微，可选择密切监测，因为部分病例随年龄增长会经历自发的临床改善（尽管克隆可能持续存在）。
关键关联概念
- 11q UPD (获得性单亲二倍体)： CBL 突变在肿瘤中最常见的遗传学伴侣事件，导致突变纯合化。
- E3 泛素连接酶： CBL 的生化功能分类。
- JMML： 儿童期最常涉及 CBL 突变的恶性肿瘤。
- RASopathy： CBL 生殖系突变导致的综合征属于此类。
学术参考文献与权威点评
[1] Sanada M, et al. (2009). Gain-of-function of mutated C-CBL tumour suppressor in myeloid neoplasms. Nature.
[学术点评]：里程碑文献。首次全面揭示了 CBL 突变在髓系肿瘤中的高频发生及其伴随 11q UPD 的特征，并阐明了其既丧失 E3 活性又获得致癌功能的独特机制。
[2] Grand FH, et al. (2009). Frequent CBL mutations associated with 11q acquired uniparental disomy in myeloproliferative neoplasms. Blood.
[学术点评]：与 Sanada 等人同期发表，独立确认了 CBL 突变与 11q UPD 在 MPN/MDS 中的强相关性，强调了 UPD 作为“第二次打击”的重要性。
[3] Niemeyer CM, et al. (2010). Germline CBL mutations cause developmental abnormalities and predispose to juvenile myelomonocytic leukemia. Nature Genetics.
[学术点评]：临床遗传学突破。发现了 CBL 种系突变是导致一类 Noonan 样综合征和 JMML 易感性的原因，定义了“CBL 综合征”。
[4] Loh ML, et al. (2009). Mutations in CBL occur frequently in juvenile myelomonocytic leukemia. Blood.
[学术点评]：确立了 CBL 突变在 JMML 分子分型中的地位，指出其约占 JMML 病例的 10-15%。
[5] Kales SC, et al. (2014). The role of CBL family ubiquitin ligases in immune cell activation and tolerance. Immunological Reviews.
[学术点评]：综述文献。除了肿瘤，还深入探讨了 CBL 在免疫调节（T 细胞耐受）中的关键作用，解释了 CBL 突变患者为何常伴随自身免疫性血管炎。