查看“PTPN11”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>PTPN11</strong>（Protein Tyrosine Phosphatase Non-Receptor Type 11），编码蛋白为 <strong>SHP2</strong>（Src homology region 2-containing protein tyrosine phosphatase 2）。SHP2 是一种在进化上高度保守的非受体型酪氨酸磷酸酶。与大多数磷酸酶扮演“信号刹车”的角色不同，SHP2 在大多数生理背景下是 <strong>RAS-MAPK 信号通路</strong>的关键<strong>激活剂</strong>。它通过位于 N 端的 SH2 结构域与磷酸化的受体酪氨酸激酶（RTK）或接头蛋白（如 GAB1/2）结合，解除自身的自抑制状态，进而促进 RAS 的活化。在临床医学中，PTPN11 是第一个被确认为<strong>原癌基因</strong>的酪氨酸磷酸酶：其生殖系突变导致<strong>[[努南综合征]] (Noonan Syndrome)</strong>，而体细胞突变则是儿童<strong>[[幼年型粒单核细胞白血病]] (JMML)</strong> 和部分急性髓系白血病 (AML) 的核心驱动力。此外，SHP2 也是 <strong>PD-1</strong> 免疫检查点信号下游的关键执行分子，负责抑制 T 细胞活化。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 350px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">PTPN11 (SHP2) · 基因档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     
                    [[文件:SHP2_Auto-inhibition_Switch.png|100px|SHP2 自抑制/激活开关]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">酪氨酸磷酸酶 / 原癌蛋白</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>PTPN11</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">编码蛋白</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">SHP2, SH-PTP2</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">12q24.13</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">5781</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">9644</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">Q06124</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">~68 kDa</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">结构域</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">N-SH2, C-SH2, PTP domain</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：变构开关与 RAS 激活</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        SHP2 的功能受到精密的变构调节，其在非活性和活性状态之间的切换是信号转导的关键步骤。
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>自抑制机制 (Auto-inhibition)：</strong> 在基础状态下，SHP2 的 N 端 SH2 结构域（N-SH2）折叠并塞入 PTP 催化结构域的活性口袋中，物理阻断了底物的进入。此时 SHP2 处于“关闭”状态。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>开放激活：</strong> 当生长因子受体（如 EGFR, FGFR）被激活并发生磷酸化时，N-SH2 和 C-SH2 结构域会高亲和力地结合特定的磷酸酪氨酸基序（pY）。这种结合导致 N-SH2 发生构象扭转，从 PTP 结构域上脱落，暴露出催化中心。此时 SHP2 处于“开启”状态。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>促进 RAS 信号：</strong> 活化的 SHP2 是 RAS 通路的“清道夫”。它去磷酸化 RASGAP 结合位点（如 GAB1 上的 pY），从而解除 RASGAP 对 RAS 的抑制；或者通过去磷酸化 Sprouty 等负调控因子，维持 RAS-ERK 信号的强度和持续时间。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>PD-1 下游效应：</strong> 在 T 细胞中，PD-1 受体被配体激活后，其尾部的 ITIM/ITSM 基序招募 SHP2。SHP2 去磷酸化 TCR 信号复合物（如 CD28, ZAP70），从而阻断 T 细胞杀伤功能。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：发育障碍与血液恶性肿瘤</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        PTPN11 的突变谱系在不同疾病中截然不同，反映了基因型与表型的复杂关联。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病类型</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">变异特征</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">努南综合征 (Noonan)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">生殖系 GOF 突变</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">约 50% 的病例由 PTPN11 突变引起。常见突变（如 <strong>N308D</strong>）破坏 N-SH2 与 PTP 的自抑制界面，导致基础酶活性轻度升高。患者表现为面容异常、矮小、肺动脉瓣狭窄。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">JMML (幼年型粒单核)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">体细胞 GOF 突变</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">约 35% 的 JMML 患者携带 PTPN11 体细胞突变（如 <strong>E76K</strong>）。这些突变导致酶活性<strong>极度升高</strong>，驱动粒-单核系细胞的恶性增殖。这是儿童期最凶险的骨髓增殖性肿瘤之一，常需造血干细胞移植。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">LEOPARD 综合征 (NSML)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">酶活性<strong>缺失</strong>突变</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">又称多发性黑子综合征。突变（如 T468M）导致 SHP2 磷酸酶活性丧失（Catalytically inactive）。虽然酶活丧失，但通过这种“显性负性”或独特的构象效应，仍能反常地激活 PI3K/AKT 通路，导致肥厚型心肌病。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">实体瘤耐药</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">过表达 / 适应性激活</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在 EGFR 突变肺癌或 KRAS 突变肿瘤中，使用激酶抑制剂后，细胞常通过上调 SHP2 来重新激活 MAPK 通路，介导<strong>适应性耐药</strong>。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：变构抑制剂的兴起</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        长期以来磷酸酶被认为“不可成药”，但 SHP2 独特的变构开关机制使其成为这一领域的突破口。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>SHP2 变构抑制剂：</strong>
            <br><strong>TNO155</strong>, <strong>RMC-4630</strong>, <strong>JAB-3068</strong>。
            <br><span style="font-size: 0.9em; color: #64748b;">*机制：这些小分子不结合活性中心，而是像“分子胶水”一样，结合在 N-SH2、C-SH2 和 PTP 结构域形成的中央隧道中，将 SHP2 <strong>“锁死”</strong>在自抑制的闭合构象，使其无法被上游信号激活。
            <br>*应用：主要用于克服 KRAS G12C 抑制剂、EGFR 抑制剂或 MEK 抑制剂的耐药性。</span>
        </li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>MEK 抑制剂：</strong>
            <br><strong>Trametinib</strong> (曲美替尼)。
            <br><span style="font-size: 0.9em; color: #64748b;">*应用：对于 PTPN11 突变的努南综合征或 JMML，由于其下游过度激活 ERK，MEK 抑制剂是目前主要的靶向干预手段，可改善肥厚型心肌病或控制白血病负荷。</span>
        </li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>免疫联合：</strong>
            <br>SHP2 抑制剂可以阻断 PD-1 下游的抑制信号，因此被探索作为增强 PD-1 抗体疗效的增敏剂。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>SHP2：</strong> PTPN11 编码的蛋白，正向调控信号。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>努南综合征 (Noonan)：</strong> RAS 通路病 (RASopathy) 的代表，50% 由 SHP2 驱动。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>变构抑制：</strong> 攻克 SHP2 成药难题的关键策略。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>JMML：</strong> 儿童致死性白血病，与 SHP2 活化密切相关。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Tartaglia M, et al. (2001).</strong> <em>Mutations in PTPN11, encoding the protein tyrosine phosphatase SHP-2, cause Noonan syndrome.</em> <strong>Nature Genetics</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：里程碑发现。首次将 PTPN11 的生殖系突变与努南综合征联系起来，确立了 SHP2 在人类发育和 RAS 信号调控中的核心地位。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Tartaglia M, et al. (2003).</strong> <em>Somatic mutations in PTPN11 in juvenile myelomonocytic leukemia, myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia.</em> <strong>Nature Genetics</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：肿瘤学突破。鉴定了 JMML 中的 PTPN11 体细胞突变，证明了这些突变比努南综合征中的突变具有更强的酶活性，解释了为何前者致癌而后者导致发育障碍。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Chen YP, et al. (2016).</strong> <em>Allosteric inhibition of SHP2 phosphatase inhibits cancers driven by receptor tyrosine kinases.</em> <strong>Nature</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：药物研发经典。诺华团队发布了首个高选择性 SHP2 变构抑制剂 SHP099（TNO155 的前体），解析了其通过稳定自抑制构象来关闭酶活性的晶体结构，开启了 SHP2 靶向治疗的新时代。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>Dancey J, et al. (2016).</strong> <em>Targeting the RAS Pathway in Cancer.</em> <strong>Nature Reviews Clinical Oncology</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：综述。系统阐述了 SHP2 作为 RAS 通路“上游节点”的重要性，指出抑制 SHP2 是切断 RTK 到 RAS 信号输入的有效手段。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0;">
            [5] <strong>Kontaridis MI, et al. (2006).</strong> <em>PTPN11 (Shp2) mutations in LEOPARD syndrome have dominant negative, not activating, effects.</em> <strong>Journal of Biological Chemistry</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：机制反转。通过生化实验证明 LEOPARD 综合征中的突变实际上是使得磷酸酶失活的，这一发现挑战了当时的认知，揭示了该疾病独特的发病机理。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">PTPN11 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[努南综合征]] • [[SHP2抑制剂]] • [[JMML]] • [[RAS-MAPK]] • [[LEOPARD综合征]] • [[TNO155]] • [[PD-1]] • [[变构调节]]
        </div>
    </div>

</div>