查看“PAX7”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.5px solid #0f172a; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>FOXO1</strong> (Forkhead Box O1) 是叉头框转录因子家族的关键成员，位于人类 <strong>13号染色体 (13q14.11)</strong>。在正常生理状态下，它是 PI3K/AKT 信号通路下游的主要效应因子，作为<strong>肿瘤抑制因子</strong>调控细胞周期停滞、DNA 修复及细胞凋亡。然而，在<strong>[[腺泡状横纹肌肉瘤]]</strong>中，FOXO1 是染色体易位 <strong>t(1;13)</strong> (与 [[PAX7]]) 或 <strong>t(2;13)</strong> (与 [[PAX3]]) 的“受害者”：其 C 端的强效转录激活结构域（TAD）被切断并拼接到 PAX 蛋白上，不仅丧失了原有的抑癌功能，反而赋予了融合蛋白超强的致癌活性。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">FOXO1 档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Tumor Suppressor / Fusion Partner</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    <div style="width: 140px; height: 80px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; border-radius: 4px; color: #64748b; font-size: 0.7em; line-height: 1.4;">
                        关键结构域:<br>Forkhead (DNA Binding)<br>Transactivation (TAD)
                    </div>
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">功能：代谢调节与凋亡启动</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">[[Entrez]] ID</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">2308</td></tr>
                <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">[[HGNC]] 符号</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">FOXO1</td></tr>
                <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">[[UniProt]]</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">Q12778</td></tr>
                <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">染色体定位</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">13q14.11</td></tr>
                <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">分子量</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">~70 kDa (Wild Type)</td></tr>
                <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f8fafc;">关键通路</th><td style="padding: 10px 12px; color: #1e40af; font-weight: bold;">[[PI3K/AKT]] / [[Insulin]]</td></tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：位置决定命运</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        FOXO1 的活性受到“亚细胞定位”的严格调控，这一机制在癌症中常被破坏：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>正常开关 (AKT 调控)：</strong> 当胰岛素或生长因子激活 <strong>[[PI3K/AKT]]</strong> 通路时，AKT 会磷酸化 FOXO1 的三个关键位点（Thr24, Ser256, Ser319），导致其与 <strong>[[14-3-3蛋白]]</strong> 结合并被转运出细胞核，从而在细胞质中被降解（活性关闭）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>核内卫士：</strong> 在生长因子缺乏或应激状态下，非磷酸化的 FOXO1 进入细胞核，激活 <strong>[[BIM]]</strong> (促凋亡) 和 <strong>[[p27]]</strong> (周期停滞) 的转录，诱导细胞休眠或死亡。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>融合劫持 (Fusion Hijacking)：</strong> 在 t(1;13) 易位中，FOXO1 基因断裂点通常位于内含子 1。融合后的 <strong>[[PAX7-FOXO1]]</strong> 蛋白丢失了 FOXO1 N 端的 AKT 磷酸化抑制位点，却保留了强力的转录激活域，导致融合蛋白不仅具有抗凋亡能力，还持续激活致癌基因。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：癌症与代谢的双重靶点</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a;">疾病背景</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">FOXO1 状态</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">腺泡状横纹肌肉瘤</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">易位供体 (Part of Fusion)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">作为转录激活结构域的供体，t(1;13) 形成 PAX7-FOXO1，预后优于 t(2;13)。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">弥漫大 B 淋巴瘤</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">突变激活</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">约 10% 病例存在 N 端突变，使其逃逸 AKT 抑制，持续定位于核内。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">2型糖尿病</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">活性失调</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">肝脏中 FOXO1过度活跃会促进糖异生，加重高血糖。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">药物研发：抑制与激活的平衡</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>核输出抑制剂：</strong> 对于野生型 FOXO1 作为抑癌因子的肿瘤（如乳腺癌），使用 <strong>[[Selinexor]] (XPO1抑制剂)</strong> 可以强制 FOXO1 滞留在核内，恢复其诱导凋亡的功能。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>融合蛋白降解：</strong> 针对横纹肌肉瘤中的 PAX-FOXO1 融合体，开发中的 <strong>[[PROTACs]]</strong> 技术旨在特异性识别融合蛋白的独特构象进行降解，而不影响正常的 FOXO1。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>PI3K/AKT 抑制剂：</strong> 间接调节策略。通过阻断上游 AKT，使野生型 FOXO1 去磷酸化并入核，从而抑制细胞增殖（适用于 PTEN 缺失型肿瘤）。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
    <div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;">
        <p style="margin: 0; color: #334155;">
            [[t(1;13)]] • [[t(2;13)]] • [[PI3K/AKT 通路]] • [[14-3-3 蛋白]] • [[BIM (BCL2L11)]]
        </p>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献 [Academic Review]</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Accili D, Arden KC. (2004).</strong> <em>FoxOs at the intersection of aging and cancer.</em> <strong>Nature</strong>. 428:200-205.<br>
            <span style="color: #475569;">[综述]：阐述了 FOXO 家族在调控寿命、代谢及作为肿瘤抑制因子方面的核心机制。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Brunet A, et al. (1999).</strong> <em>Akt promotes cell survival by phosphorylating and inhibiting a Forkhead transcription factor.</em> <strong>Cell</strong>. 96(6):857-868.<br>
            <span style="color: #475569;">[机制奠基]：首次揭示了 AKT 通过磷酸化 FOXO1 导致其核输出和功能抑制的分子路径。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0;">
            [3] <strong>Galili N, et al. (1993).</strong> <em>Fusion of a fork head domain gene to PAX3 in the solid tumour alveolar rhabdomyosarcoma.</em> <strong>Nature Genetics</strong>. 5:230-235.<br>
            <span style="color: #475569;">[病理发现]：鉴定出 FOXO1 (当时称 FKHR) 是横纹肌肉瘤中 PAX3 的融合伴侣。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            FOXO1 · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">上下游</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">(上游) [[AKT]] • [[SGK]]  /  (下游) [[BIM]] • [[p27Kip1]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">病理易位</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[PAX3-FOXO1]] (t(2;13)) • [[PAX7-FOXO1]] (t(1;13))</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">抑制剂</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[AS1842856]] • [[Selinexor]] (核输出阻断)</td>
            </tr>
        </table>
    </div>
</div>