查看“NF1”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>NF1</strong>（Neurofibromin 1），编码一种巨大的细胞质蛋白 <strong>Neurofibromin</strong>（神经纤维瘤蛋白）。作为 RAS 信号通路的关键负调控因子，Neurofibromin 具有 <strong>GTPase 激活蛋白 (GAP)</strong> 活性，负责加速 RAS-GTP 的水解，从而将活跃的 RAS 转变为失活状态，相当于 RAS 通路的“分子刹车”。<strong>NF1</strong> 是经典的<strong>肿瘤抑制基因</strong>，其生殖系突变导致常见的常染色体显性遗传病——<strong>[[1型神经纤维瘤病]] (NF1)</strong>；而其体细胞突变则广泛存在于<strong>[[恶性周围神经鞘瘤]] (MPNST)</strong>、<strong>[[胶质母细胞瘤]]</strong>（间质亚型）和<strong>[[幼年型粒单核细胞白血病]] (JMML)</strong> 中。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 340px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">NF1 · 基因档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     
                    [[文件:Neurofibromin_RAS_GAP_Mechanism.png|100px|Neurofibromin 调控 RAS 机制]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">RAS-GAP / 肿瘤抑制因子</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>NF1</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">编码蛋白</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Neurofibromin</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">17q11.2</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">4763</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">7765</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P21359</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">~319 kDa (巨大蛋白)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">相关疾病</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">神经纤维瘤病 I 型</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：RAS 通路的“刹车片”</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        Neurofibromin 是细胞内最大的蛋白质之一，其核心功能区域是中央的 GAP 结构域（GRD）。
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>RAS-GAP 活性：</strong> RAS 蛋白在结合 GTP 时处于激活状态，结合 GDP 时处于失活状态。Neurofibromin 通过插入“精氨酸指”（Arginine Finger）到 RAS 的活性中心，将 RAS 内在的 GTP 水解速率提高数千倍。这有效地关闭了 RAS 信号，抑制了下游 <strong>RAF-MEK-ERK</strong> 和 <strong>PI3K-AKT-mTOR</strong> 通路的过度激活。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>双重打击假说 (Two-Hit Hypothesis)：</strong> NF1 患者生殖系携带一个功能丧失的等位基因。当体细胞（如雪旺细胞前体）发生第二个等位基因的突变或杂合性丢失（LOH）时，Neurofibromin 完全缺失，导致 RAS 信号失控，引发良性神经纤维瘤或恶性转化。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>非 GAP 功能：</strong> 近期研究表明，Neurofibromin 还参与调控细胞骨架、cAMP 信号以及与 SPRED1 蛋白的相互作用，这些非 GAP 功能也参与了特定的临床表型（如认知障碍）。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：从斑点到恶性肿瘤</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        NF1 是最常见的人类单基因遗传病之一（发病率约 1/3000），其临床表现随年龄增长而演变，具有极高的外显率和表现度差异。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病/表型</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">病理基础</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床特征</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">1型神经纤维瘤病 (NF1)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">生殖系突变 +/- LOH</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">诊断标准包括：6个以上<strong>牛奶咖啡斑</strong>、腋窝/腹股沟雀斑、2个以上神经纤维瘤、视神经胶质瘤、Lisch 结节（虹膜错构瘤）等。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">丛状神经纤维瘤 (PN)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">双等位基因缺失</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">沿神经生长的大型、浸润性肿瘤，可导致毁容、疼痛和功能障碍。约 10% 可恶变为 MPNST。是 MEK 抑制剂的主要适应症。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">恶性周围神经鞘瘤 (MPNST)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">NF1 缺失 + CDKN2A/TP53/EED 突变</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">高度侵袭性的软组织肉瘤，是 NF1 患者死亡的主要原因。对化疗不敏感，预后极差。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">幼年型粒单核细胞白血病 (JMML)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">体细胞 NF1 失活</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">一种罕见的儿童骨髓增殖性肿瘤。约 10-15% 的 JMML 患者携带 NF1 突变。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：靶向 RAS 下游通路</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        由于直接恢复 GAP 蛋白功能极其困难，治疗策略主要集中在阻断因 NF1 缺失而过度激活的下游激酶，尤其是 MEK。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>MEK 抑制剂：</strong> 如 <strong>[[Selumetinib]]</strong> (司美替尼)。
            <br><span style="font-size: 0.9em; color: #64748b;">*里程碑：SPRINT 临床试验证实，Selumetinib 能显著缩小无法手术的儿童丛状神经纤维瘤（Plexiform Neurofibromas）的体积并减轻疼痛，于 2020 年获 FDA 批准，是首个针对 NF1 的靶向药物。</span>
        </li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>mTOR 抑制剂：</strong> 如 Sirolimus。虽然生物学上合理（抑制 PI3K/mTOR 轴），但在治疗丛状神经纤维瘤的临床试验中效果有限，目前多用于特定并发症的研究。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>其他探索：</strong> 针对 MPNST 的治疗正在探索联合疗法，如 MEK 抑制剂联合 BET 抑制剂或 mTOR 抑制剂，以及针对特定融合基因的靶向治疗。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>RAS-GAP：</strong> NF1 蛋白的生化功能分类。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>牛奶咖啡斑 (Café-au-lait spots)：</strong> NF1 最早期的皮肤标志。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Lisch 结节：</strong> 虹膜上的错构瘤，NF1 特异性体征。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>MPNST：</strong> NF1 最致命的恶性并发症。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>SPRED1：</strong> 另一种 RAS 通路调节蛋白，其突变导致类 NF1 的 Legius 综合征。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Cawthon RM, et al. (1990).</strong> <em>A major segment of the neurofibromatosis type 1 gene: cDNA sequence, genomic structure, and point mutations.</em> <strong>Cell</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：发现性文献。与 Wallace 团队同期成功克隆了 NF1 基因，这是人类遗传学历史上通过位置克隆法发现的最重要基因之一。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Xu GF, et al. (1990).</strong> <em>The neurofibromatosis type 1 gene encodes a protein related to GAP.</em> <strong>Cell</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：机制奠基。通过序列同源性分析，首次提出 NF1 编码的蛋白具有 GAP 活性，将其与 RAS 信号通路直接联系起来。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Dombi E, et al. (2016).</strong> <em>Activity of Selumetinib in Neurofibromatosis Type 1-Related Plexiform Neurofibromas.</em> <strong>New England Journal of Medicine (NEJM)</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：改变临床实践的研究。SPRINT 试验结果显示 MEK 抑制剂能有效缩小无法手术的丛状神经纤维瘤，直接促成了 FDA 批准。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>Gutmann DH, et al. (2017).</strong> <em>Neurofibromatosis type 1.</em> <strong>Nature Reviews Disease Primers</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：权威疾病综述。全面涵盖了 NF1 的遗传学、分子生物学、临床表现及多学科管理策略。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0;">
            [5] <strong>Cichowski K, Jacks T. (2001).</strong> <em>NF1 tumor suppressor gene function: narrowing the GAP.</em> <strong>Cell</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：经典综述。详细阐述了 Neurofibromin 的 GAP 功能及其在发育和肿瘤发生中的细胞生物学作用。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">NF1 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[神经纤维瘤病]] • [[RAS-GAP]] • [[Selumetinib]] • [[MPNST]] • [[牛奶咖啡斑]] • [[JMML]] • [[MEK抑制剂]] • [[Legius综合征]]
        </div>
    </div>

</div>