查看“MET”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>MET</strong>（MET Proto-Oncogene, Receptor Tyrosine Kinase），亦称为 <strong>c-Met</strong>，编码 <strong>肝细胞生长因子受体</strong>（HGFR）。它是 <strong>[[受体酪氨酸激酶]]</strong>（RTK）家族中的独特成员，其唯一已知配体为 <strong>[[HGF]]</strong>（Hepatocyte Growth Factor）。在胚胎发育中，MET 信号对于“上皮-间质转化”（EMT）、细胞迁移和伤口愈合至关重要。在肿瘤学中，MET 因其独特的致癌机制而备受关注：除了基因扩增和蛋白过表达外，<strong>[[MET 14外显子跳跃突变]]</strong>（METex14 Skipping）是近年来确立的非小细胞肺癌核心驱动靶点。此外，MET 扩增也是 EGFR 突变肺癌患者产生<strong>获得性耐药</strong>的最主要旁路机制之一。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">MET (c-Met) · 基因档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    
                    [[文件:Protein_MET_HGF_Complex_PDB.png|100px|MET 与 HGF 结合复合物示意图]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">HGF 受体复合物</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>MET</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">基因全名</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">MET Proto-Oncogene, Receptor Tyrosine Kinase</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">常用别名</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">c-Met, HGFR, AUTS9</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">7q31.2</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">4233</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">7029</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">OMIM</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">164860</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P08581</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">蛋白类型</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">受体酪氨酸激酶 (RTK)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">~190 kDa (p190)</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：降解逃逸与信号失控</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        MET 信号的激活通常受 E3 泛素连接酶 <strong>[[CBL]]</strong> 的严格负调控。MET 蛋白的近膜结构域包含一个关键的酪氨酸位点（<strong>Y1003</strong>），CBL 通过结合该位点促进 MET 的泛素化和溶酶体降解，从而及时关闭信号。
    </p>

    
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Exon 14 跳跃 (METex14)：</strong> 这是 MET 最独特的致癌机制。编码近膜结构域的第 14 号外显子在剪接过程中被“跳过”丢失。这导致 MET 蛋白失去了 Y1003 结合位点，CBL 无法对其进行泛素化标记。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>后果：</strong> MET 蛋白因无法被降解而在细胞表面大量积聚，即使在低水平配体存在下也能持续激活下游 RAS/MAPK 和 PI3K/AKT 通路，驱动肿瘤生长。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：肺癌的双重角色</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        在非小细胞肺癌（NSCLC）中，MET 既可以作为原发驱动基因（Driver），也是其他靶向药的耐药机制（Resistance Mechanism）。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">变异类型</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">发生频率</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床特征与意义</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">MET 14外显子跳跃</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">NSCLC中 <strong>3-4%</strong></td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">多见于老年患者（>70岁），尤其是在肺肉瘤样癌（~20-30%）中极为常见。是独立致癌驱动因素，对 MET 抑制剂高度敏感。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">MET 扩增 (耐药)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">EGFR-TKI 耐药后 <strong>5-20%</strong></td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">奥希替尼耐药的主要机制之一。癌细胞通过旁路激活 MET 信号来绕过 EGFR 阻断。需“EGFR+MET”双靶治疗。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">MET 扩增 (原发)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">NSCLC中 ~1-5%</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">仅当扩增倍数极高（如拷贝数 >10 或 FISH 高扩增）时才被视为真正的驱动因素，对 MET TKI 有反应。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">MET 突变 (激酶域)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">I型乳头状肾癌 (>90%)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">遗传性乳头状肾细胞癌（HPRCC）的特征。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：高选择性 TKI 的时代</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        MET 抑制剂经历了从多靶点到高选择性单靶点的演变，副作用管理（如外周水肿）是治疗过程中的关键。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Ib 型（高选择性）抑制剂：</strong> 
            <ul style="margin-top: 5px;">
                <li><strong>[[卡马替尼]] (Capmatinib)：</strong> 具有极高的细胞内效力和血脑屏障穿透率。GEOMETRY mono-1 研究证实其在 METex14 肺癌中疗效显著。</li>
                <li><strong>[[特泊替尼]] (Tepotinib)：</strong> 另一个获批的高选择性 MET 抑制剂，VISION 研究支持其应用。</li>
                <li><strong>[[赛沃替尼]] (Savolitinib)：</strong> 中国自主研发的高选择性 MET 抑制剂，常与奥希替尼联用探索治疗耐药患者。</li>
            </ul>
        </li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Ia 型（多激酶）抑制剂：</strong> 如 <strong>[[克唑替尼]]</strong>。虽然最早用于 METex14，但因活性和特异性不如 Ib 型药物，目前地位逐渐下降，更多作为后线或不可及时的选择。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>双特异性抗体：</strong> <strong>[[Amivantamab]]</strong> (EGFR/MET 双抗)。通过同时阻断 EGFR 和 MET 并诱导免疫杀伤，成为治疗 EGFR 突变合并 MET 扩增耐药患者的重要武器。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>14外显子跳跃 (METex14)：</strong> 导致 MET 蛋白泛素化降解受损的特异性剪接变异，是肺癌独立驱动基因。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>获得性耐药 (Acquired Resistance)：</strong> MET 扩增是 EGFR-TKI（如奥希替尼）治疗失败后的常见原因，被称为“旁路激活”。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>HGF (肝细胞生长因子)：</strong> MET 的唯一配体，其自分泌或旁分泌也能激活 MET 信号。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>CBL E3连接酶：</strong> 负责识别并降解 MET 的负调控因子，其结合位点（Y1003）的丢失是 MET 致癌的关键。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Paik PK, et al. (2020).</strong> <em>Tepotinib in Non-Small-Cell Lung Cancer with MET Exon 14 Skipping Mutations.</em> <strong>New England Journal of Medicine</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：VISION 研究。确立了高选择性 MET 抑制剂特泊替尼在 METex14 突变 NSCLC 患者中的疗效和安全性。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Wolf J, et al. (2020).</strong> <em>Capmatinib in MET Exon 14-Mutated or MET-Amplified Non-Small-Cell Lung Cancer.</em> <strong>New England Journal of Medicine</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：GEOMETRY mono-1 研究。证明了卡马替尼不仅对 METex14 有效，且对脑转移患者具有显著的颅内活性。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Engelman JA, et al. (2007).</strong> <em>MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling.</em> <strong>Science</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：开创性发现。首次揭示 MET 扩增是 EGFR-TKI 的获得性耐药机制，为“双靶治疗”奠定了理论基础。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>Frampton GM, et al. (2015).</strong> <em>Activation of MET via diverse exon 14 splicing alterations occurs in multiple tumor types and confers clinical sensitivity to MET inhibitors.</em> <strong>Cancer Discovery</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：系统性阐述了 METex14 跳跃突变的多样性及其作为独立致癌驱动因素的生物学功能。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0;">
            [5] <strong>Sequist LV, et al. (2020).</strong> <em>Amivantamab, an Epidermal Growth Factor Receptor-MET Bispecific Antibody, in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer.</em> <strong>Journal of Clinical Oncology</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：CHRYSALIS 研究。展示了双特异性抗体 Amivantamab 在 EGFR 突变及 MET 扩增患者中的治疗潜力。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">MET · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[非小细胞肺癌]] • [[14外显子跳跃]] • [[卡马替尼]] • [[EGFR耐药]] • [[Amivantamab]] • [[HGF]] • [[克唑替尼]] • [[赛沃替尼]]
        </div>
    </div>

</div>