查看“ITIM”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>ITIM</strong>（Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibitory Motif，免疫受体酪氨酸抑制基序）是一种广泛存在于多种免疫细胞受体胞内段的保守氨基酸序列。其经典共有序列为 <strong>(I/V/L/S)xYxx(L/V)</strong>，其中 Y 为关键的酪氨酸残基。ITIM 是免疫系统维持自我耐受、防止过度炎症反应的核心分子基础。当 <strong>[[抑制性受体]]</strong> 识别配体后，ITIM 被磷酸化并募集磷酸酶（如 SHP-1/2），从而精准“抹除”由 <strong>[[ITAM]]</strong> 产生的激活信号。在肿瘤免疫中，ITIM 的过度激活是导致 <strong>[[T 细胞耗竭]]</strong> 和 <strong>[[肿瘤逃逸]]</strong> 的生化根源。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 380px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 18px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px; text-decoration: none;">ITIM · 负向信号基序</div>
            <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">ITIM Motif Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 30px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 25px; box-shadow: 0 4px 6px rgba(0,0,0,0.04); color: #64748b; font-size: 0.9em;">
                    核心逻辑：磷酸化 → 募集 SHP-1/2 → 下调活化级联
                </div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.95em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">共有序列</th>
                    <td style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">(I/V/L/S)xYxx(L/V)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">关键效应物</th>
                    <td style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">SHP-1, SHP-2, SHIP-1</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 15px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">代表受体</th>
                    <td style="padding: 10px 15px; color: #1e40af; font-weight: 600;">PD-1, CTLA-4, BTLA, KIR</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold; text-decoration: none;">生化机制：信号的精准抑制</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        ITIM 通过一套极其高效的“磷酸酶募集”机制，在时间与空间上对免疫激活信号进行实时对冲：
    </p>

    

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>酪氨酸磷酸化：</strong> 当抑制性受体（如 PD-1）与其配体结合后，胞内段 ITIM 中的酪氨酸残基被 Src 家族激酶（如 Lck）磷酸化。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>磷酸酶募集：</strong> 磷酸化的 ITIM 像一块“磁铁”，特异性招募含有 SH2 结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶 <strong>SHP-1</strong> 或 <strong>SHP-2</strong>。某些情况下也会招募肌醇磷酸酶 <strong>SHIP</strong>。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>去磷酸化作用：</strong> 募集到膜表面的 SHP 酶类会迅速移除 <strong>[[TCR]]</strong> 复合体、<strong>[[CD28]]</strong> 或下游激酶（如 ZAP-70, PI3K）上的磷酸基团，使激活信号“退潮”。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ITSM 的协同：</strong> 在 PD-1 等分子中，ITIM 常与 <strong>ITSM</strong>（免疫受体酪氨酸转换基序）协同工作，后者在 PD-1 介导的抑制中甚至起到更为主导的作用。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold; text-decoration: none;">免疫开关对比：ITIM vs. ITAM</h2>

    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px 0;">
        <table style="width: 92%; margin: 0 auto; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">对比维度</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">ITAM (激活基序)</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">ITIM (抑制基序)</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">信号极性</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">正向信号 (开启)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">负向信号 (关闭)</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">招募分子</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">激酶 (如 Syk, ZAP-70)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">磷酸酶 (如 SHP-1/2)</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">主要功能</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">促进增殖、细胞因子释放</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">介导耐受、预防自免、诱导耗竭</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">代表分子</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">CD3 zeta, Fc-epsilon-RI</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">PD-1, TIGIT, LAIR-1</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold; text-decoration: none;">临床意义：从逃逸到干预</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        ITIM 不仅是基础免疫学的研究热点，更是现代肿瘤治疗药物设计的核心战场：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>免疫检查点阻断：</strong> 肿瘤细胞利用配体（如 PD-L1）持续触发 T 细胞受体胞内的 ITIM 信号。<strong>[[PD-1]]</strong> 抑制剂的本质就是阻断这一过程，防止磷酸酶被募集。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>SHP-2 抑制剂：</strong> 既然 ITIM 依赖 SHP-2 传递抑制信号，开发小分子 SHP-2 抑制剂已成为增强 <strong>[[癌症免疫循环]]</strong>、克服检查点耐药的新策略。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>CAR-T 改造：</strong> 为了防止 <strong>[[CAR-T 持续性]]</strong> 下降，研究者尝试敲除胞内含有 ITIM 的内源性受体，或在 CAR 结构中避免引入可能导致负反馈的基序。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>自身免疫病治疗：</strong> 利用 <strong>[[阿巴西普]]</strong> 等药物模拟负向调节环境，或开发人工 ITIM 激动剂，诱导病理性 T 细胞进入 <strong>[[免疫无反应]]</strong> 状态。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 5px;">参考文献与学术点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Ravetch J V, Lanier L L. (2000).</strong> <em>Immune inhibitory receptors.</em> <strong>Science</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：该文献系统定义了 ITIM 作为免疫受体抑制逻辑的普适性，揭示了其在平衡 ITAM 信号中的关键作用。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Long E O. (2008).</strong> <em>Negative signaling by inhibitory receptors: the NK cell paradigm.</em> <strong>Immunological Reviews</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：通过 NK 细胞模型详尽演示了 ITIM 如何通过招募 SHP 磷酸酶实现对杀伤信号的毫秒级阻断。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0;">
            [3] <strong>Hui E, et al. (2017).</strong> <em>T cell costimulatory receptor CD28 is a primary target for PD-1-mediated inhibition.</em> <strong>Science</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：里程碑式研究，证明了 PD-1 胞内基序（包括 ITIM）募集的 SHP-2 优先去磷酸化的是 CD28 而非 TCR，更新了临床对检查点机制的认知。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">ITIM · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[抑制性受体]] • [[PD-1]] • [[ITAM]] • [[SHP-2]] • [[T 细胞耗竭]] • [[癌症免疫循环]] • [[信号转导]]
        </div>
    </div>

</div>