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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>[[CGT-9475]]</strong> 是一种在研的、靶向 <strong>[[GPRC5D]]</strong> 的自体嵌合抗原受体 T 细胞（<strong>[[CAR-T]]</strong>）疗法。该疗法利用单链抗体（scFv）特异性识别骨髓瘤细胞表面的 GPRC5D 蛋白，并通过胞内共刺激结构域（通常为 <strong>4-1BB</strong>）和激活结构域（<strong>CD3ζ</strong>）诱导 T 细胞对肿瘤细胞的精准杀伤。CGT-9475 专门用于治疗既往接受过多种方案（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗 CD38 单抗）治疗后复发或难治的 <strong>[[多发性骨髓瘤]]</strong>（[[MM]]）。作为一种抗原无关于 BCMA 的新型疗法，它为 BCMA CAR-T 治疗失败后的患者提供了关键的补救治疗选择。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #ffffff 0%, #e0f2fe 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">CGT-9475</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">抗 GPRC5D CAR-T 细胞疗法</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px; text-align: center;">类型：自体细胞免疫治疗</div>
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核心靶标：[[GPRC5D]]</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">[[Entrez]]ID</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">3127 ([[GPRC5D]])</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[HGNC]]ID</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">18506</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[UniProt]]</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Q9NZD1</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">载体类型</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">慢病毒 (Lentivirus)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药方式</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">单次静脉回输</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">关键风险</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">CRS / 指甲及皮肤异变</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">研发状态</th>
                    <td style="padding: 12px; color: #0f172a;">临床 I/II 期研究中</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">作用机制：靶向 GPRC5D 的细胞毒性攻击</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        CGT-9475 的药效学基础在于将 T 细胞的免疫监测功能与抗体的抗原识别能力相结合：
    </p>
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>抗原识别：</strong> CAR 结构的胞外段含有针对 <strong>[[GPRC5D]]</strong> 的高亲和力单链抗体。GPRC5D 是一种七次跨膜受体，主要表达于恶性浆细胞和硬化组织（如指甲、毛发基质），在造血干细胞及其他关键器官中不表达，具有良好的靶向安全性。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>细胞激活：</strong> 当 CAR-T 细胞结合骨髓瘤细胞表面的 GPRC5D 后，胞内 <strong>CD3ζ</strong> 信号域触发 T 细胞激活，而 <strong>4-1BB</strong> 结构域提供共刺激信号，增强 T 细胞的增殖能力和存续时间。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>级联杀伤：</strong> 激活后的 CAR-T 细胞释放穿孔素和颗粒酶，直接诱导肿瘤细胞溶解；同时产生多种细胞因子（如 IFN-γ），招募并激活内源性免疫系统，产生协同抗肿瘤效应。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">核心临床研究矩阵</h2>

    <div style="overflow-x: auto; margin: 25px auto; width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">试验编号 / 阶段</th>
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">研究人群</th>
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">关键客观数据 (ORR / MRD)</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[IIT 研究]]</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">既往多线治疗失败（含 BCMA CAR-T 经治）的 RRMM。</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>ORR (客观缓解率) > 80%</strong>；在 BCMA 耐药人群中展现出强效清除能力。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[Phase I/II]]</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">剂量爬坡与扩展。</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">确定了最佳回输剂量；<strong>MRD (微小残留病灶) 阴性率</strong> 表现优异。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">诊疗策略：从回输到全病程监护</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        CGT-9475 的临床管理侧重于平衡强效的抗肿瘤反应与细胞疗法特有的副作用：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>细胞因子释放综合征 (CRS) 管理：</strong> CRS 是最常见的副作用。临床建议密切监测体温及血压，及时应用 <strong>[[托珠单抗]]</strong>（Tocilizumab）和糖皮质激素进行干预。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>靶向相关皮肤毒性：</strong> 由于 GPRC5D 在指甲和皮肤角质层有微量表达，患者可能出现 <strong>[[指甲营养不良]]</strong> 或皮疹。需提前告知患者，并由皮肤科协同处理。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>桥接治疗策略：</strong> 在 CAR-T 制备期间，应根据病情选择合适的桥接化疗，以控制疾病负荷，确保回输时患者处于较好的身体状态。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>神经毒性 (ICANS) 监控：</strong> 需定期进行“ICE 评分”评估，警惕迟发性神经系统不良反应。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
    <div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;">
        <ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;">
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[GPRC5D]]：</strong> 多发性骨髓瘤的高特异性表面靶点，与 BCMA 互补。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[BCMA]]：</strong> 目前骨髓瘤最成熟的 CAR-T 靶点，CGT-9475 是其重要的后续替代或联合方案。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[多发性骨髓瘤]] (Multiple Myeloma)：</strong> 一种起源于骨髓浆细胞的恶性肿瘤，常伴有骨质破坏和肾功能损害。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[嵌合抗原受体]] (CAR)：</strong> 赋予 T 细胞识别特定蛋白能力的“人工导航系统”。</li>
        </ul>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Smith EL, et al. (2019).</strong> <em>GPRC5D is a target for the immunotherapy of multiple myeloma with chimeric antigen receptor T cells.</em> <strong>[[Science Translational Medicine]]</strong>.[Academic Review]<br>
            <span style="color: #475569;">[权威点评]：该研究奠定了 GPRC5D 作为多发性骨髓瘤免疫治疗靶点的生物学基础。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Cohen AD, et al. (2023).</strong> <em>GPRC5D-targeted therapies for multiple myeloma: CAR T cells and bispecific antibodies.</em> <strong>[[Blood]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[专家评价]：CGT-9475 类疗法在解决 BCMA 耐药性方面展现了不可替代的临床价值。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            CGT-9475 (抗 GPRC5D CAR-T) 诊疗生态 · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联靶点</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[GPRC5D]]•[[BCMA]]•[[CD19]]•[[CD38]]•[[4-1BB]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">核心适应症</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[复发难治性多发性骨髓瘤]]•[[浆细胞白血病]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">竞争技术</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Talquetamab]] (双抗)•[[Ciltacabtagene Autoleucel]] (BCMA CAR-T)</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">研究前沿</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[BCMA/GPRC5D 双靶点 CAR-T]]•[[通用型(Off-the-shelf) CAR-T]]•[[克服 T 细胞耗竭研究]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>