查看“C-Met”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.5px solid #0f172a; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>c-Met</strong>（亦称为 <strong>MET</strong> 或肝细胞生长因子受体）是一种具有高亲和力的跨膜受体酪氨酸激酶 (RTK)，由位于 7 号染色体的 <strong>[[MET]]</strong> 原癌基因编码。其唯一已知的配体是 <strong>[[HGF]]</strong> (肝细胞生长因子)。在生理状态下，c-Met 介导胚胎发育、伤口愈合及组织再生中的“侵袭性生长”程序；在病理状态下，它是导致癌症转移和耐药的核心驱动力。临床上，<strong>MET 14 外显子跳跃突变</strong>是由于剪接位点变异导致受体降解受阻，已成为非小细胞肺癌 (NSCLC) 的重要靶点；同时，MET 基因扩增也是 EGFR-TKI 治疗后获得性耐药的最常见机制之一。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">c-Met 档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Receptor Tyrosine Kinase (RTK)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    <div style="width: 140px; height: 80px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; border-radius: 4px; color: #64748b; font-size: 0.7em; line-height: 1.4;">
                        结构特征:<br>Heterodimer<br>(α-chain + β-chain)
                    </div>
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">生物学功能：侵袭性生长、抗凋亡</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">[[Entrez]] ID</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">4233</td></tr>
                <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">[[HGNC]] 符号</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">MET</td></tr>
                <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">[[UniProt]]</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P08581</td></tr>
                <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">EC 编号</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">2.7.10.1 (Tyr Kinase)</td></tr>
                
                <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">染色体定位</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">7q31.2</td></tr>
                <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">分子量</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">前体 ~190kDa<br>成熟体 ~145kDa (β链)</td></tr>
                <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">关键结构域</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">[[SEMA]] (配体结合)<br>[[Juxtamembrane]] (调控)<br>[[Kinase Domain]]</td></tr>

                <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">唯一配体</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af; font-weight: bold;">[[HGF]] (Scatter Factor)</td></tr>
                <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">负反馈调节</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">[[c-Cbl]] (E3 Ligase)<br>[[PTPs]] (Phosphatases)</td></tr>
                <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">下游通路</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">[[RAS-MAPK]] • [[PI3K-AKT]]<br>[[STAT3]] • [[Wnt/β-catenin]]</td></tr>

                <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">关键变异</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #ef4444; font-weight: bold;">Exon 14 Skipping<br>Amplification<br>Y1230 mutation</td></tr>
                <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f8fafc;">获批药物</th><td style="padding: 10px 12px; color: #1e40af; font-weight: bold;">[[Capmatinib]]<br>[[Tepotinib]]<br>[[Savolitinib]]<br>[[Crizotinib]]<br>[[Amivantamab]]</td></tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子致病机制：降解逃逸与信号放大</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        c-Met 信号通路的异常激活通常通过三种机制实现：基因突变、基因扩增或蛋白过表达。其中，“降解逃逸”机制最为独特：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>正常负反馈：</strong> 在正常细胞中，c-Met 激活后，其近膜结构域（Juxtamembrane Domain，由第 14 外显子编码）上的 <strong>Y1003</strong> 位点会被磷酸化，招募 E3 泛素连接酶 <strong>[[c-Cbl]]</strong>，导致受体泛素化并被溶酶体降解。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>METex14 跳跃突变：</strong> 基因组变异导致 mRNA 剪接时第 14 外显子被“跳过”丢失。产生的截短蛋白缺乏 Y1003 结合位点，无法被 c-Cbl 识别降解。c-Met 因此在细胞表面持续积聚，引发下游 <strong>[[RAS-MAPK]]</strong> 和 <strong>[[PI3K-AKT]]</strong> 通路的持续性强激活。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>旁路激活 (Bypass Signaling)：</strong> 在 EGFR 突变肺癌中，肿瘤细胞通过扩增 MET 基因，利用 c-Met/ErbB3 异源二聚体激活下游 PI3K 通路，从而绕过 EGFR 抑制剂的阻断作用。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：驱动突变与耐药机制</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a;">变异类型</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">相关癌种</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床特征</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">METex14 跳跃</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">NSCLC (3-4%)<br>肺肉瘤样癌 (~20-30%)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">独立致癌驱动因子，多见于高龄患者，预后较差，对免疫治疗反应一般。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">MET 扩增</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">NSCLC (EGFR-TKI 耐药后)<br>胃癌/食管胃结合部癌</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">奥希替尼耐药的主要机制之一（约 15-20%）。需区分局灶性扩增与多体性。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">激酶域突变</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">遗传性乳头状肾癌 (HPRC)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">生殖系突变导致 c-Met 组成性激活，具有家族遗传倾向。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">精准治疗策略</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Ib 型高选择性抑制剂：</strong> <strong>[[Capmatinib]] (卡马替尼)</strong>、<strong>[[Tepotinib]] (特泊替尼)</strong> 和 <strong>[[Savolitinib]] (赛沃替尼)</strong> 是目前治疗 METex14 突变 NSCLC 的一线标准药物，具有极高的激酶选择性和血脑屏障透过率。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>双特异性抗体：</strong> <strong>[[Amivantamab]]</strong> (EGFR/c-Met 双抗) 通过同时阻断 EGFR 和 c-Met 信号并诱导受体降解，已获批用于治疗 EGFR 20外显子插入突变及奥希替尼耐药后的患者。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>抗体偶联药物 (ADC)：</strong> 针对 c-Met 过表达实体瘤（如胃癌、NSCLC），靶向 c-Met 的 ADC 药物（如 <strong>[[Telisotuzumab vedotin]]</strong>）通过内吞作用递送细胞毒素，正在成为新的治疗选择。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
    <div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;">
        <p style="margin: 0; color: #334155;">
            [[METex14 Skipping]] • [[HGF]] • [[c-Cbl]] • [[旁路耐药]] • [[HPRC]]
        </p>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献 [Academic Review]</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Drilon A, et al. (2020).</strong> <em>Targeting MET Exon 14 Skipping in Non–Small-Cell Lung Cancer.</em> <strong>New England Journal of Medicine (NEJM)</strong>. 383:59-67.<br>
            <span style="color: #475569;">[里程碑]：GEOMETRY mono-1 研究，确立了卡马替尼在 METex14 突变肺癌中的高效性。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Paik PK, et al. (2020).</strong> <em>Tepotinib in Non–Small-Cell Lung Cancer with MET Exon 14 Skipping Mutations.</em> <strong>New England Journal of Medicine (NEJM)</strong>. 383:931-943.<br>
            <span style="color: #475569;">[关键临床]：VISION 研究，验证了口服特泊替尼的临床获益，推动了该类药物的获批。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0;">
            [3] <strong>Engelman JA, et al. (2007).</strong> <em>MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling.</em> <strong>Science</strong>. 316(5827):1039-43.<br>
            <span style="color: #475569;">[机制奠基]：首次阐明了 MET 扩增作为 EGFR-TKI 获得性耐药机制的分子基础。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            c-Met · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">核心靶点</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[HGF]] • [[c-Met]] • [[c-Cbl]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">抑制药物</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[卡马替尼]] • [[特泊替尼]] • [[克唑替尼]] • [[Amivantamab]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">伴随诊断</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[NGS (RNA-based)]] • [[FISH (Amplification)]] • [[IHC]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>
</div>