ATM
ATM（Ataxia Telangiectasia Mutated），全称为 共济失调-毛细血管扩张症突变基因，编码一种属于 PI3K 相关激酶（PIKK）家族的丝氨酸/苏氨酸激酶。ATM 是细胞对 DNA双链断裂（DSB）做出反应的“第一响应者”和总指挥。当 DNA 受损时，ATM 被招募至损伤位点并激活，磷酸化下游数百个底物（如 p53、CHK2、BRCA1），从而启动细胞周期阻滞、DNA 修复或细胞凋亡。ATM 的胚系双等位基因失活突变导致 共济失调-毛细血管扩张症（A-T），而体细胞突变则常见于淋巴瘤（如 套细胞淋巴瘤）和去势抵抗性前列腺癌。
分子机制：损伤反应的“总指挥”
ATM 以无活性的二聚体形式存在。当 DNA 发生双链断裂（DSB）时，MRN复合物（MRE11-RAD50-NBS1）识别损伤位点并募集 ATM。ATM 随后发生自身磷酸化（Ser1981），解离为有活性的单体，并磷酸化下游数百个底物。
- 细胞周期检查点： ATM 磷酸化 CHK2 和 p53，导致 G1/S 期或 G2/M 期阻滞，防止受损 DNA 复制。
- DNA 修复启动： ATM 磷酸化组蛋白 H2AX（形成 γ-H2AX，是 DSB 的标志），并招募 BRCA1、53BP1 等修复因子进行同源重组修复。
- 氧化应激反应： ATM 还能直接感知氧化应激（ROS），通过二硫键交联激活，不依赖于 DNA 损伤。
临床景观：从遗传病到实体瘤
ATM 突变既是严重的常染色体隐性遗传病病因，也是多种散发性肿瘤的驱动因素。其缺乏会导致细胞对电离辐射极度敏感，但也造成了基因组不稳定。
| 疾病情境 | 变异特征 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 共济失调-毛细血管扩张症 (A-T) | 胚系双等位基因失活 | 罕见遗传病。表现为小脑共济失调、眼球毛细血管扩张、免疫缺陷及极高的淋巴瘤/白血病风险。禁忌放疗。 |
| 套细胞淋巴瘤 (MCL) | 体细胞突变/缺失 (~40-50%) | 常伴随 11q 缺失。ATM 失活与 MCL 的发病机制密切相关，通常提示预后较差。 |
| 慢性淋巴细胞白血病 (CLL) | del(11q) / 突变 | 预后不良标志物。这类患者通常病程进展快，淋巴结肿大明显。 |
| 去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) | 体细胞/胚系突变 (~5-8%) | 仅次于 BRCA2 的常见 HRR 基因突变。是 PARP 抑制剂治疗的潜在靶点，但疗效不如 BRCA 突变显著。 |
治疗策略：合成致死的新靶标
ATM 缺失导致细胞对 DSB 修复能力下降，这为利用“合成致死”原理进行靶向治疗提供了机会。
- PARP 抑制剂： 如 奥拉帕利。虽然 ATM 突变不直接导致同源重组完全缺失（不像 BRCA），但仍表现出一定的“BRCAness”特征。临床试验（如 TOPARP-B）显示其在前列腺癌中有一定疗效。
- ATR 抑制剂： ATM 缺失的细胞高度依赖 ATR 激酶通路来应对复制压力。阻断 ATR 可导致 ATM 缺陷细胞发生灾难性的染色体断裂和死亡（合成致死）。相关药物正处于临床试验阶段。
- 放射敏感性： ATM 突变肿瘤对放疗和双链断裂诱导化疗（如蒽环类）敏感，但需仔细平衡毒性。
关键关联概念
- DNA双链断裂 (DSB)： 最致命的 DNA 损伤类型，ATM 是其核心感应蛋白。
- MRN复合物： 负责识别 DNA 断裂端并招募/激活 ATM 的蛋白复合物。
- A-T 综合征： 典型的基因组不稳定综合征，以神经退行性变和毛细血管扩张为特征。
- 合成致死： 利用 ATM 缺陷细胞对 PARP 或 ATR 通路的依赖性进行杀伤的策略。
学术参考文献与权威点评
[1] Savitsky K, et al. (1995). A single ataxia telangiectasia gene with a product similar to PI-3 kinase. Science.
[学术点评]：具有历史意义的文献，成功克隆了 ATM 基因，揭开了共济失调-毛细血管扩张症的分子病因。
[2] Shiloh Y. (2003). ATM: expanding roles in the DNA damage response and cellular homeostasis. Nature Reviews Molecular Cell Biology.
[学术点评]：权威综述，全面阐述了 ATM 在 DNA 损伤反应、氧化应激及细胞周期调控中的中心地位。
[3] Mateo J, et al. (2015). DNA-Repair Defects and Olaparib in Metastatic Prostate Cancer. New England Journal of Medicine.
[学术点评]：TOPARP-A 研究。首次证明 PARP 抑制剂在具有 DNA 修复基因（包括 ATM）突变的前列腺癌患者中具有显著疗效。
[4] Stankovic T, et al. (1999). ATM mutations and inactivation in mantle cell lymphomas. Blood.
[学术点评]：建立了 ATM 基因失活与套细胞淋巴瘤（MCL）发病机制的直接联系，指出其在淋巴恶性肿瘤中的重要性。
[5] Minchom A, et al. (2018). Phase I Trial of the ATR Inhibitor M6620 (VX-970) as Monotherapy or in Combination With Carboplatin. Journal of Clinical Oncology.
[学术点评]：验证了靶向 ATR 治疗 ATM 缺失肿瘤的合成致死概念的早期临床数据。