查看“第一代mTOR抑制剂”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>[[第一代mTOR抑制剂]]</strong>（主要指<strong>[[雷帕霉素类似物]]</strong>，英文：<strong>[[Rapalogs]]</strong>）是开启[[PI3K/AKT/mTOR信号通路]]靶向治疗的基石药物。此类药物以[[天然产物]]<strong>[[雷帕霉素]]</strong>（[[西罗莫司]]）为母本，通过与细胞内受体蛋白<strong>[[FKBP12]]</strong>结合形成[[复合体]]，特异性地[[变构抑制]]<strong>[[mTORC1]]</strong>（[[mTOR复合物1]]）的活性。[[第一代mTOR抑制剂]]在[[肿瘤学]]、[[免疫学]]及[[心血管医学]]中具有广泛应用，主要用于治疗[[晚期肾细胞癌]]、[[室管膜下巨细胞星形细胞瘤]]（[[SEGA]]）、[[激素受体]]阳性[[乳腺癌]]及预防[[器官移植]]后的[[排斥反应]]。然而，由于其无法直接抑制<strong>[[mTORC2]]</strong>，常导致[[AKT]]的[[反馈性激活]]，这是其产生[[获得性耐药]]的主要生物学机制。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #ffffff 0%, #e0f2fe 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">[[第一代mTOR抑制剂]]</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">[[Rapalogs]] · 点击展开详情</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px; text-align: center;">[[FKBP12]]-[[Rapalog]]结合示意图</div>
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核心特性：[[变构抑制]]</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">主要成员</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[西罗莫司]]/[[伊维莫司]]/[[替西罗莫司]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">作用靶点</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>[[mTORC1]]</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">辅助蛋白</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[FKBP12]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[生化]]效应</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">抑制[[蛋白质]]合成/[[自噬]]调节</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">主要局限</th>
                    <td style="padding: 12px; color: #0f172a;">[[AKT]]反馈激活</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：FKBP12介导的变构抑制</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        [[第一代mTOR抑制剂]]的作用方式不同于常规的[[激酶抑制剂]]，它通过一种独特的[[生物化学]]逻辑发挥功能：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[分子胶]]效应：</strong>[[雷帕霉素类似物]]首先与细胞浆内的伴侣蛋白<strong>[[FKBP12]]</strong>结合。这一复合物随后识别并结合[[mTOR]]激酶的[[FRB结构域]]（[[FKBP12-雷帕霉素结合区]]）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>抑制[[mTORC1]]：</strong>这种物理性的占位产生了[[空间位阻]]，阻止了[[mTORC1]]与其底物（如[[S6K1]]和[[4E-BP1]]）的接触。结果导致[[翻译]]起始受阻，细胞从[[合成代谢]]转向[[分解代谢]]。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[mTORC2]]的逃逸：</strong>[[第一代抑制剂]]无法直接结合[[mTORC2]]，因为在[[mTORC2]]的分子构象中，[[FRB结构域]]被[[Rictor]]蛋白所遮蔽。这种选择性缺失导致了[[胰岛素]]反馈回路的解除，从而引发[[AKT]]的[[补偿性磷酸化]]。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[免疫抑制]]机制：</strong>通过阻断[[IL-2]]诱导的[[T细胞]]细胞周期从[[G1期]]进入[[S期]]，从而抑制[[淋巴细胞]]的[[克隆扩增]]。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">核心药物对比与临床图谱</h2>

    <div style="overflow-x: auto; margin: 25px auto; width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">通用名</th>
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">给药方式 / [[药代动力学]]</th>
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">主要临床应用</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[西罗莫司]]</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[口服]]；半衰期长</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[器官移植]]抗排斥、[[药物洗脱支架]]、[[淋巴管肌瘤病]]（[[LAM]]）。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[伊维莫司]]</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[口服]]；[[生物利用度]]优化</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[乳腺癌]]、[[肾癌]]、[[神经内分泌肿瘤]]、[[结节性硬化症]]相关的[[SEGA]]。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[替西罗莫司]]</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[静脉注射]]；[[西罗莫司]]的前药</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">专门获批用于预后不良的晚期[[肾细胞癌]]。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">诊疗策略：不良反应与精准管理</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        [[第一代抑制剂]]的长期应用需要对[[代谢]]和[[黏膜]]毒性进行精细化干预：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[代谢紊乱]]监控：</strong>由于[[mTOR]]在[[营养感应]]中的核心地位，抑制该靶点常导致[[高血糖]]和[[高脂血症]]。治疗期间需定期检测[[糖耐量]]及[[甘油三酯]]水平。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[口腔黏膜炎]]预警：</strong>这是此类药物最显著的[[剂量限制性毒性]]。建议患者使用[[不含酒精]]的[[漱口水]]，并避免摄入辛辣刺激食物。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[间质性肺病]]（[[ILD]]）：</strong>少数患者可能出现[[非感染性肺炎]]。若出现干咳或进行性[[呼吸困难]]，需立即进行[[肺部CT]]检查并考虑停药。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[伤口愈合]]延迟：</strong>由于抑制[[血管生成]]和[[成纤维细胞]]增殖，在[[大手术]]围手术期应考虑暂时停用此类药物。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
    <div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;">
        <ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;">
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[mTORC1]]：</strong>[[第一代抑制剂]]的主攻靶点，负责[[营养感应]]和[[蛋白翻译]]。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[FKBP12]]：</strong>药物起效的“[[分子向导]]”，其丰度影响药物的[[生化活性]]。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[AKT反馈激活]]：</strong>[[第一代抑制剂]]耐药的核心逻辑，驱动了后续[[第二代抑制剂]]的开发。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[自噬诱导]]：</strong>[[mTOR]]抑制后最显著的[[细胞生物学]]响应之一。</li>
        </ul>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Benjamin D, et al. (2011).</strong> <em>Rapamycin passes the torch: a new generation of mTOR inhibitors.</em> <strong>[[Nature Reviews Drug Discovery]]</strong>.[Academic Review]<br>
            <span style="color: #475569;">[权威点评]：该综述深刻总结了第一代雷帕霉素类似物的局限性，并预测了多靶点抑制剂的发展趋势。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Sehgal SN. (2003).</strong> <em>Sirolimus: its discovery and history.</em> <strong>[[Transplantation Proceedings]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[历史价值]：详细记录了雷帕霉素从复活节岛土壤提取到进入临床的完整科学历程。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            [[第一代mTOR抑制剂]] ([[Rapalogs]]) · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联靶点</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[mTORC1]]•[[FKBP12]]•[[S6K1]]•[[4E-BP1]]•[[AKT]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联迭代</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[第二代mTOR抑制剂]] ([[ATP竞争性]])•[[第三代mTOR抑制剂]] ([[Rapalink]])</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">战略实体</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Novartis]]•[[Pfizer]]•[[Wyeth]]•[[FDA]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">研究前沿</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[针对AD等神经退行性疾病的应用]]•[[低剂量延缓衰老策略]]•[[与免疫检查点抑制剂联用]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>