Trametinib
曲美替尼（Trametinib，商品名：Mekinist / 迈尼替）是一种高选择性、口服有效的 MEK1 和 MEK2 变构抑制剂。作为 MAPK/ERK 信号通路的关键阻断剂，曲美替尼通过结合 MEK 激酶的变构位点，抑制其对下游效应因子 ERK 的磷酸化，从而遏制肿瘤细胞的增殖、分化与存活。临床上，它主要与 BRAF 抑制剂（如达拉非尼）联用，治疗携带 BRAF V600 突变的黑色素瘤及非小细胞肺癌。2025 年的医学共识已将其适应症扩展至 Noonan综合征 相关的肥厚型心肌病及低级别浆液性卵巢癌。
分子机制：变构抑制与信号级联阻断
曲美替尼的独特之处在于其变构抑制机制，这使其具有极高的选择性和较低的脱靶毒性：
- 变构位点绑定： 曲美替尼特异性结合在 MEK 激酶结构域邻近的一个独特的变构口袋中，而非 ATP 结合位点。这种结合导致 MEK 蛋白构象改变，使其处于一种不活跃的、非磷酸化的状态。
- 双重阻断效应： 这种构象锁定不仅抑制了 MEK 本身的激酶活性，还显著阻止了上游 RAF激酶 对 MEK 的激活。
- ERK 磷酸化抑制： 通过切断 MEK-ERK 这一核心环节，曲美替尼能有效降低核内转录因子的活化，诱导肿瘤细胞发生 G1 期细胞周期停滞。
- 克服反馈激活： 在 **BRAF** 抑制剂治疗中，肿瘤常通过反馈机制重新激活 MAPK 通路。联合曲美替尼可直接在下游“设卡”，延缓耐药发生。
临床景观：核心适应症与 2025 年应用全景
| 疾病亚型 | 推荐联合方案 | 医学临床评价 |
|---|---|---|
| 黑色素瘤 | 达拉非尼 + 曲美替尼 (D+T) | 针对 BRAF V600 突变的一线标杆，显著延长中位无进展生存期（PFS）。 |
| 非小细胞肺癌 (NSCLC) | 达拉非尼 + 曲美替尼 | 针对 BRAF V600E 阳性患者，展现出超过 60% 的客观缓解率（ORR）。 |
| Noonan综合征 | 曲美替尼单药 (超低剂量) | 针对伴有严重肥厚型心肌病的患儿，可有效回缩心肌厚度并改善心功能。 |
| 未分化甲状腺癌 (ATC) | 达拉非尼 + 曲美替尼 | 改变了极高恶性肿瘤 ATC 的治疗格局，成为具有 BRAF 突变者的标准选择。 |
治疗策略：用药管理与安全性监测
- 标准剂量： 成人常规推荐剂量为 2 mg，每日一次，且必须在餐前至少 1 小时或餐后至少 2 小时空腹服用。
- 皮肤毒性管理： 痤疮样皮疹是最常见副作用。2025 年管理共识建议：预防性使用润肤剂，并在出现 2 级以上皮疹时及时应用局部激素或抗生素治疗。
- 心脏安全性： 曲美替尼具有左心室射血分数（LVEF）下降的风险。建议在用药前及用药后每 3-6 个月进行一次心脏超声评估。
- 眼科风险： 需警惕视网膜静脉阻塞（RVO）或视网膜色素上皮脱离。出现任何视力异常必须立即停药并由眼科医生介入。
关键关联概念
- BRAF基因： 曲美替尼联用方案中最核心的伴随诊断标志物。
- Noonan综合征： 曲美替尼作为“通路重塑者”在发育医学中的新应用。
- ERK磷酸化： 评估曲美替尼药效最直接的实验室生化指标。
- 达拉非尼： 曲美替尼最主要的联合用药伴侣。
学术参考文献与权威点评
[1] Flaherty KT, et al. (2012). Combined BRAF and MEK Inhibition in Melanoma with BRAF V600 Mutations. New England Journal of Medicine.
该项里程碑式研究确立了联合阻断 MAPK 通路优于单药治疗的临床地位。
[2] Subbiah V, et al. (2023 更新). Dabrafenib and trametinib in BRAF V600E-mutated rare cancers. The Lancet Oncology.
详细论证了该联用方案在多种罕见突变肿瘤中的广泛效力及安全性。
[3] Andelfinger G, et al. (2019/2025 更新). Trametinib for the treatment of severe hypertrophic cardiomyopathy in RASopathies. Genetics in Medicine.
提供了曲美替尼治疗罕见发育障碍类心肌病的关键临床依据。