HIF1A
HIF1A（Hypoxia Inducible Factor 1 Subunit Alpha），编码缺氧诱导因子-1α。它是细胞感知和适应低氧（缺氧）环境的“总司令”。作为一种不稳定的转录因子亚基，HIF1A 在氧气充足（常氧）时会被迅速降解；而在缺氧条件下，它稳定下来并转位至细胞核，与 HIF1B (ARNT) 结合形成活性复合物，启动一系列基因的转录，以促进血管生成（如 VEGF）、代谢重编程（如 GLUT1, 糖酵解酶）和红细胞生成（EPO）。在肿瘤学中，HIF1A 是实体瘤适应缺氧微环境、实现代谢转换（Warburg 效应）及发生转移的核心驱动力。其上游关键调控因子 VHL 的突变是肾透明细胞癌（ccRCC）的致病机制。因其发现，Gregg Semenza、William Kaelin 和 Peter Ratcliffe 共同获得了 2019 年诺贝尔生理学或医学奖。
分子机制：氧气依赖的“生死开关”
HIF1A 的蛋白水平受氧浓度的严密转录后调控，这一过程构成了细胞的“氧气感知器”。
- 常氧下的降解 (Normoxia)： 在氧气充足时，脯氨酰羟化酶 (PHDs) 利用氧气作为底物，羟基化 HIF1A 的特定脯氨酸残基（P402, P564）。羟基化的 HIF1A 被 E3 泛素连接酶 VHL (Von Hippel-Lindau) 识别并泛素化，随后被 26S 蛋白酶体快速降解。
- 缺氧下的稳定 (Hypoxia)： 缺氧时，PHD 酶活性受抑制，HIF1A 无法被羟基化，从而逃避了 VHL 的捕获。稳定的 HIF1A 积聚并入核，与组成型表达的 HIF1B (ARNT) 形成异二聚体。
- 转录激活： HIF1A/HIF1B 复合物结合 DNA 上的缺氧反应元件 (HRE)，招募 p300/CBP 共激活因子，启动下游基因转录。
靶基因效应：
- 血管生成： VEGFA（增加供血）。
- 糖代谢： GLUT1, LDHA, HK2（促进无氧糖酵解，即 Warburg 效应）。
- 造血与存活： EPO, BNIP3。
临床景观：癌症与贫血的双刃剑
HIF1A 通路的异常既是肿瘤恶变的推手，也是治疗贫血的靶点。
| 疾病类型 | 变异/状态 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 肾透明细胞癌 (ccRCC) | VHL 失活突变 | >90% 的 ccRCC 存在 VHL 功能丧失，导致 HIF1A 和 HIF2A 在常氧下组成性积聚（伪缺氧）。虽然 HIF2A 是 ccRCC 的主要驱动因子，但 HIF1A 协同促进了糖酵解和血管生成，导致肿瘤高度富血供。 |
| 实体瘤 (肺癌/乳腺癌等) | 蛋白过表达 | 肿瘤快速生长导致内部缺氧（Hypoxic core），诱导 HIF1A 高表达。这驱动了放化疗耐药、血管新生和转移。HIF1A 高表达通常与不良预后显著相关。 |
| VHL 综合征 | VHL 生殖系突变 | 遗传性疾病，患者全身细胞处于“伪缺氧”预警状态，易患多发性血管母细胞瘤、肾癌和嗜铬细胞瘤。 |
| 肾性贫血 (CKD) | EPO 生成不足 | 利用 HIF 通路的药物（PHD 抑制剂）模拟缺氧状态，稳定 HIF，从而刺激内源性 EPO 生成，治疗贫血。 |
治疗策略：抑制肿瘤，稳定治贫
针对 HIF 通路的药物开发主要分为两个方向：在癌症中抑制它，在贫血中激活它。
- HIF-2α 抑制剂：
Belzutifan (MK-6482)。
*突破：虽然主要靶向 HIF-2α（与 HIF-1α 结构相似但结合口袋更利于成药），但它是首个获批用于 VHL 相关肿瘤（肾癌、血管母细胞瘤）的 HIF 通路抑制剂，证实了阻断 HIF 通路的临床价值。 - PHD 抑制剂 (HIF 稳定剂)：
Roxadustat (罗沙司他)、Vadadustat。
*应用：用于治疗慢性肾病（CKD）引起的贫血。通过抑制 PHD 酶，模拟缺氧状态，稳定 HIF1A/2A，促进内源性 EPO 生成和铁利用。 - 间接 HIF-1α 抑制剂：
目前缺乏高特异性的 HIF-1α 直接抑制剂。临床上常通过抑制上游通路来降低 HIF1A 水平：
- mTOR 抑制剂（如 Temsirolimus）：抑制 HIF1A 的蛋白翻译。
- VEGF 抑制剂（如 Bevacizumab）：阻断 HIF1A 的下游效应（血管生成），但也可能加剧缺氧，导致反向选择更恶性的细胞。
关键关联概念
- Warburg 效应： 肿瘤细胞在有氧条件下仍进行糖酵解，主要由 HIF1A 驱动。
- VHL： HIF1A 的E3泛素连接酶，也是肾癌的关键抑癌基因。
- VEGF： HIF1A 下游最重要的血管生成因子。
- PHD (EGLN)： 氧气感应酶，HIF1A 稳定性的直接调控者。
学术参考文献与权威点评
[1] Semenza GL, Wang GL. (1992). A nuclear factor induced by hypoxia via de novo protein synthesis binds to the human erythropoietin gene enhancer at a site required for transcriptional activation. PNAS.
[学术点评]：诺奖奠基之作。Gregg Semenza 首次发现并命名了 HIF-1，揭示了其作为缺氧诱导核因子的身份。
[2] Maxwell PH, et al. (1999). The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis. Nature.
[学术点评]：机制突破。Peter Ratcliffe 团队发现了 VHL 是 HIF-1α 的 E3 连接酶，将肿瘤抑制基因 VHL 与缺氧感应机制联系起来，解释了 VHL 缺失导致多血管肿瘤的原因。
[3] Ivan M, et al. (2001). HIFalpha targeted for VHL-mediated destruction by proline hydroxylation: implications for O2 sensing. Science.
[学术点评]：氧感知机制。William Kaelin 团队（同期 P. Ratcliffe 团队）解析了脯氨酸羟化（Proline Hydroxylation）是氧气感知的化学开关，这是一种全新的信号转导机制。
[4] Chen N, et al. (2019). Roxadustat Treatment for Anemia in Patients Undergoing Long-Term Dialysis. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：临床转化。证实了通过 PHD 抑制剂（Roxadustat）稳定 HIF 通路可有效治疗肾性贫血，这是基础研究转化为重磅药物的典范。
[5] Jonasch E, et al. (2021). Belzutifan for Renal Cell Carcinoma in von Hippel-Lindau Disease. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：靶向治疗突破。报道了 HIF-2α 抑制剂 Belzutifan 在 VHL 相关肿瘤中的显著疗效，攻克了长期以来认为 HIF 通路“不可成药”的难题。