Smoothened
Smoothened (SMO) 是一种高度保守的 F 类 G 蛋白偶联受体 (GPCR)，是 Hedgehog (Hh) 信号通路中不可或缺的信号转导器。在生理状态下，SMO 受到 PTCH1 的抑制；当 Hh 配体结合 PTCH1 后，这种抑制被解除，SMO 发生构象改变并易位至 初级纤毛，进而激活 GLI 家族转录因子。在肿瘤学中，SMO 基因的活化突变或 PTCH1 的缺失是驱动 基底细胞癌 (BCC) 和 SHH 型髓母细胞瘤 的根本原因。针对 SMO 的小分子抑制剂（如维莫德吉）已成为相关肿瘤的标准一线疗法，而对其耐药突变的研究则是 2025 年精准肿瘤学的核心课题。
分子机制：从抑制解除到纤毛易位
SMO 的激活是 Hedgehog 通路由“关闭”转向“开启”的关键分子节点。
- PTCH1 的控制： 在无配体时，PTCH1 通过某种跨膜转运机制排斥细胞膜上的固醇类分子，从而抑制 SMO。SMO 此时主要定位于胞质小泡中。
- 构象转换与磷酸化： Hh 配体结合 PTCH1 后，SMO 构象发生剧烈变化，其 C 端尾部被多位点磷酸化（由 GRK2 和 CK1 介导），促进其从胞质招募并易位至 初级纤毛 膜表面。
- 下游级联激活： 进入纤毛后，SMO 物理性地解除 SUFU 对 GLI 蛋白的限制，诱导 GLI1/2 的全长活化形式入核，启动细胞增殖和分化基因。
临床景观：SMO 突变与相关恶性肿瘤
| 肿瘤类型 | SMO 变异特征 | 2025 临床共识/预后 |
|---|---|---|
| 基底细胞癌 (BCC) | SMO 激活突变 (如 W535L) 或 PTCH1 缺失。 | SMO 抑制剂高度敏感。 但 50% 的复发患者会出现 D473H 耐药突变。 |
| 髓母细胞瘤 (SHH型) | 体细胞 SMO 突变或扩增。 | 常见于成人和婴儿型。需进行分子分型以指导精准化疗联合 SMOi。 |
| 小细胞肺癌 (SCLC) | Hh 通路异位活化支持 CSC 干性。 | 目前处于临床试验阶段，旨在通过抑制 SMO 逆转铂类药物耐药。 |
治疗策略：靶向 SMO 及其耐药克服
- 第一代 SMOi（维莫德吉）： 通过特异性结合 SMO 的胞外结合口袋，阻断信号传导。已成为转移性 BCC 的标准一线药物。
- 耐药机制与对策： 长期治疗常诱导 SMO 突变（如 D473H 影响药物结合），临床上正探索 二代 SMOi（如 Patidegib）或联合应用下游 GLI 抑制剂。
- 联合 mTOR 抑制： 鉴于 mTOR 信号能够促进 GLI 蛋白的核转位，西罗莫司 联合维莫德吉在难治性髓母细胞瘤中显示出较好的增敏效果。
关键关联概念
- PTCH1： SMO 的上游“负向刹车”。
- GLI 家族： SMO 信号的最终转录执行者。
- 初级纤毛： SMO 激活的必需物理场所。
- 维莫德吉 (Vismodegib)： 临床应用最广泛的 SMO 靶向药。
学术参考文献与权威点评
[1] Stone DM, et al. (1996). The tumour-suppressor gene patched encodes a candidate receptor for Sonic hedgehog. Nature.
[学术点评]：该项开创性工作定义了 PTCH1 与 SMO 在 Hh 通路中的拮抗逻辑，是该领域的奠基作。
[2] Taipale J, et al. (2000). Effects of oncogenic mutations in Smoothened and Patched can be reversed by cyclopamine. Nature.
[学术点评]：阐明了 SMO 激活突变的病理价值及小分子干预的可能性。
[3] Sekulic A, et al. (2012). Efficacy and safety of vismodegib in advanced basal-cell carcinoma. New England Journal of Medicine (NEJM).
[临床关联]：维莫德吉关键临床试验结果，确立了其在 BCC 治疗中的标准地位。