RUNX1
RUNX1（Runt-related Transcription Factor 1），旧称 AML1 (Acute Myeloid Leukemia 1) 或 CBFA2，编码核心结合因子（CBF）的 α 亚基。作为造血系统的“主调节因子”（Master Regulator），RUNX1 对于造血干细胞（HSC）的发生及向淋巴/髓系细胞的分化至关重要。在临床血液肿瘤中，RUNX1 具有极端的“双面性”：其作为融合基因的一部分（如 t(8;21) 形成的 RUNX1-RUNX1T1）通常定义了预后良好的 Core Binding Factor AML；而其功能丧失性的体细胞突变则定义了一种预后不良的 AML 亚型（RUNX1-mutated AML）。此外，RUNX1 的生殖系突变会导致家族性血小板疾病伴髓系恶性肿瘤易感 (FPD/MM)。
分子机制：Runt 结构域与转录调控
RUNX1 是核心结合因子（Core Binding Factor, CBF）复合物的 DNA 结合亚基，其功能依赖于精细的蛋白-蛋白及蛋白-DNA 相互作用。
- CBF 异源二聚体： RUNX1 通过其 N 端的 Runt 同源结构域 (RHD) 结合 DNA 上的共有序列（TGTGGT）。但它必须与非 DNA 结合伴侣 CBFβ 形成异源二聚体，以提高其 DNA 结合亲和力并防止被泛素化降解。
- 转录开关： RUNX1 本身是一个较弱的转录激活子，它通过招募共激活因子（如 p300/CBP）或共抑制因子（如 TLE/Groucho, HDACs）来调节靶基因（如 CSF1R, IL3, MPO）的表达。这种“上下文依赖”的活性使其能够在不同的造血阶段开启或关闭基因。
- 白血病机制：
1. 融合蛋白（显性负效应）： 如 RUNX1-RUNX1T1 (AML1-ETO)，融合蛋白保留了 DNA 结合能力，但招募了强效的去乙酰化酶复合物（N-CoR/HDAC），强力阻遏髓系分化基因的转录。
2. 突变失活： RUNX1 的点突变破坏了 Runt 结构域的 DNA 结合能力，导致造血干细胞分化受阻，并处于基因组不稳定的状态。
临床景观：预后的分水岭
在急性髓系白血病（AML）中，RUNX1 的变异形式直接决定了患者被分入“低危组”还是“高危组”。
| 疾病亚型 | 变异形式 | 临床意义与预后 |
|---|---|---|
| 核心结合因子 AML (CBF-AML) | RUNX1-RUNX1T1 t(8;21)(q22;q22) |
约占成人 AML 的 5-10%。属于 ELN 预后良好组。对大剂量阿糖胞苷（HiDAC）化疗高度敏感，治愈率较高（>60%），通常无需一线移植。 |
| RUNX1 突变型 AML | 体细胞点突变 | WHO 分类中的独立实体。多见于老年人、MDS 转化或继发性 AML。属于 ELN 预后不良组，化疗耐药率高，复发快，建议进行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。 |
| ETV6-RUNX1 ALL | t(12;21) 融合 | 儿童 B-ALL 最常见的易位（~25%）。预后极好，治愈率 >90%。 |
| FPD/MM | 生殖系突变 (Germline) | 家族性血小板疾病。表现为轻中度血小板减少，但发生 AML 的终生风险高达 35-50%。需要遗传咨询和长期监测。 |
治疗策略：分层施治
针对 RUNX1 相关肿瘤的治疗完全取决于其变异类型（融合 vs 突变）。
- 针对 t(8;21) (CBF-AML)：
标准方案为“3+7”诱导化疗，缓解后必须给予多个疗程的大剂量阿糖胞苷 (HiDAC) 巩固。Gemtuzumab Ozogamicin (CD33 单抗) 联合化疗可进一步改善该亚组的生存率。 - 针对 RUNX1 突变型 AML：
由于预后差，常规化疗后建议尽早进行异基因造血干细胞移植 (allo-HSCT)。目前尚无获批的直接靶向 RUNX1 的药物。 - 新兴靶向探索：
研究发现 RUNX1 突变细胞可能对 Menin 抑制剂 或蛋白质降解剂（Degraders）敏感。此外，由于 RUNX1 缺失导致核糖体生物合成异常，一些翻译抑制剂也在临床前研究中。
关键关联概念
- CBFβ： RUNX1 的异源二聚体伴侣，CBFB-MYH11 融合（inv(16)）与 t(8;21) 同属 CBF-AML。
- t(8;21)： 产生 AML1-ETO 融合蛋白的染色体易位，AML 预后良好的标志。
- FPD/MM： RUNX1 生殖系突变引起的遗传性肿瘤综合征。
- 主调节因子： RUNX1 在造血谱系定型中的核心地位。
学术参考文献与权威点评
[1] Miyoshi H, et al. (1991). t(8;21) breakpoints on chromosome 21 in acute myeloid leukemia are clustered within a limited region of a single gene, AML1. PNAS.
[学术点评]：发现性文献。首次克隆了 t(8;21) 易位的断点基因 AML1 (RUNX1)，确立了其在白血病遗传学中的基石地位。
[2] Song WJ, et al. (1999). Haploinsufficiency of CBFA2 causes familial thrombocytopenia with propensity to develop acute myelogenous leukaemia. Nature Genetics.
[学术点评]：临床遗传学里程碑。首次将 RUNX1 (CBFA2) 的生殖系突变与家族性血小板疾病 (FPD) 联系起来，定义了该遗传综合征。
[3] Schnittger S, et al. (2011). RUNX1 mutations are frequent in de novo acute myeloid leukemia with unmutated NPM1 and associated with poor prognostic cytogenetics. Blood.
[学术点评]：确立了 RUNX1 点突变在 AML 中的独立不良预后价值，推动了后来 WHO 将“RUNX1 突变型 AML”列为独立实体。
[4] Döhner H, et al. (2017/2022). Diagnosis and management of AML in adults: 2017/2022 ELN recommendations. Blood.
[学术点评]：权威指南。明确将 t(8;21) 列为预后良好组，而将 RUNX1 突变列为预后不良组，指导了全球的临床分层治疗。
[5] Ito Y, Bae SC, Chuang LS. (2015). The RUNX family: developmental regulators in cancer. Nature Reviews Cancer.
[学术点评]：综述文献。系统阐述了 RUNX 家族在发育和肿瘤中的双重作用（抑癌 vs 促癌），提供了深入的机制见解。