F3
F3（Coagulation Factor III），通常被称为 组织因子（Tissue Factor, TF），亦称 CD142 或凝血致活酶，是外源性凝血途径的关键启动子。作为一种跨膜糖蛋白，F3 属于II 类细胞因子受体家族。在生理状态下，F3 表达于血管外细胞（如成纤维细胞），充当“止血信封”；一旦血管受损，F3 与循环中的 凝血因子 VII (FVII/FVIIa) 结合形成复合物，激活凝血因子 X，引发凝血酶爆发。除了止血功能，F3 在肿瘤血管生成、炎症反应及信号转导（通过PAR受体）中亦发挥重要作用。
分子机制：外源性凝血的“火花”
F3 的核心机制在于其作为非酶促辅助因子，极大地增强了 FVIIa 对底物的催化效率。
- 启动复合物 (Initiation Complex)：
当内皮受损，F3 暴露于血液。它与循环中的 FVII 或 FVIIa 结合形成 F3-FVIIa 复合物。这一步骤受组织因子途径抑制物 (TFPI) 的严格调控。 - 凝血级联放大：
F3-FVIIa 复合物激活 凝血因子 X (FX → FXa) 和 凝血因子 IX (FIX → FIXa)。
随后，FXa 与 FVa 形成凝血酶原酶复合物，产生少量的凝血酶，进而通过反馈回路引发更大规模的凝血爆发。 - 非凝血信号转导：
F3-FVIIa 复合物可切割蛋白酶激活受体（主要是 PAR2），触发下游信号（如 MAPK、PI3K 通路），促进促炎细胞因子的释放和血管新生。
临床景观：血栓风险与癌症进展
F3 的异常表达是多种严重病理过程的核心，特别是在高凝状态和恶性肿瘤转移中。
| 疾病状态 | 病理机制 | 临床特征/后果 |
|---|---|---|
| 弥散性血管内凝血 (DIC) | 过度暴露/诱导 | 在脓毒症或严重创伤中，单核细胞和内皮细胞被细胞因子（如 TNF-α）诱导表达大量 F3，导致全身性微血栓形成及随后的凝血因子耗竭性出血。 |
| 恶性肿瘤 (胰腺癌/肺癌) | 病理性过表达 | 许多实体瘤高表达 F3。它通过 PAR2 信号促进肿瘤生长和转移，并通过释放 F3+ 微泡 (EVs) 引起癌症相关血栓 (Trousseau 综合征)。 |
| 心血管疾病 | 斑块破裂 | 动脉粥样硬化斑块内核含有大量 F3。斑块破裂后 F3 迅速接触血液，引发急性心肌梗死或脑卒中。 |
治疗策略：靶向凝血源头
针对 F3 的治疗已从单纯的抗凝扩展到了精准抗肿瘤领域。
- 抗体偶联药物 (ADC)：
Tisotumab vedotin (Tivdak)： 首个获批的靶向 F3 (CD142) 的 ADC，用于治疗复发性或转移性宫颈癌。它利用 F3 的高内吞活性递送细胞毒药物 MMAE。 - 内源性抑制剂类似物：
重组TFPI： 尝试用于抑制败血症相关的过激凝血反应，虽在临床试验中面临挑战，但仍是研究热点。 - 治疗性单克隆抗体：
如 PGRN 等抗 F3 抗体，旨在不显著增加出血风险的情况下，阻断其介导的肿瘤信号转导或血栓形成。 - 新型抗凝剂：
开发针对 F3-FVIIa 复合物的小分子抑制剂，以期在极早期阶段阻断凝血瀑布。
关键关联概念
- 外源性凝血途径： 由 F3 暴露引发的凝血过程。
- 凝血因子 VII： F3 的专一酶促伙伴。
- PAR2： F3 介导非凝血功能的关键受体。
- TFPI： 组织因子途径的天然调节“刹车”。
- 微泡 (Microvesicles)： 肿瘤释放的载有 F3 的促凝物质。
学术参考文献与权威点评
[1] Nemerson Y. (1988). Tissue factor and hemostasis. Blood.
[学术点评]：经典论述。确立了组织因子作为凝血启动核心因子的地位，系统描述了其生化特性。
[2] Mackman N. (2004). Role of tissue factor in hemostasis, thrombosis, and vascular development. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology.
[学术点评]：综述详尽。Mackman 教授阐述了 F3 在发育和病理生理中的多重作用，特别是其在血栓形成中的驱动价值。
[3] Ruf W, et al. (2010). Tissue factor-initiated signaling and cancer. Journal of Thrombosis and Haemostasis.
[学术点评]：机制突破。揭示了 F3 如何通过 PAR2 信号通路在肿瘤微环境中促进血管生成和逃避凋亡。
[4] Coleman RL, et al. (2021). Tisotumab vedotin in previously treated recurrent or metastatic cervical cancer. The Lancet Oncology.
[学术点评]：临床转化。该研究促使 FDA 批准了首个靶向 F3 的 ADC 药物，证明了 F3 作为肿瘤治疗靶点的可行性。