CBP
CBP（CREB-binding protein，基因符号 CREBBP）是一种功能强大的转录共激活因子和组蛋白乙酰转移酶 (HAT)。它与高度同源的 p300 (EP300) 蛋白常被合称为“p300/CBP”，是细胞核内最重要的表观遗传“书写器” (Writer) 之一。CBP 不仅通过乙酰化组蛋白（如 H3K18ac, H3K27ac）来松弛染色质结构，促进基因转录，还能作为物理支架，协调包括 p53、NF-κB 和 CREB 在内的 400 多种转录因子的组装。CBP 的单倍剂量不足会导致一种特征性的先天性疾病——鲁宾斯坦-泰比综合征 (RTS)。而在肿瘤中，CBP 扮演着复杂的角色：在急性白血病中常发生染色体易位（如 MOZ-CBP），而在滤泡性淋巴瘤中则常发生功能缺失性突变。
分子机制：染色质的“松弛剂”与“胶水”
CBP 是连接上游信号通路与下游基因转录的枢纽。它的巨大体积和多结构域特性，使其能像“分子胶水”一样将转录复合物聚合在一起。
- HAT 活性 (表观遗传重塑)：
CBP 含有一个保守的 HAT 结构域，能将乙酰基团转移到组蛋白（主要是 H3 和 H4）的赖氨酸残基上。乙酰化中和了组蛋白的正电荷，减弱其与 DNA（负电荷）的结合，导致染色质结构变得松散（常染色质化），从而允许 RNA 聚合酶进入并启动转录。它是增强子 (Enhancer) 活性的关键标志物 (H3K27ac)。 - 支架功能 (Scaffolding)：
CBP 含有多个蛋白互作结构域：
- KIX 域： 结合 CREB, MYB, p53。
- Bromodomain： 识别乙酰化的赖氨酸（阅读器功能），帮助 CBP 锚定在活化的染色质上。
- TAZ1/TAZ2 域： 结合 HIF-1α, STAT1 等。 - 非组蛋白乙酰化：
除了组蛋白，CBP 还乙酰化 p53（增强其稳定性）、NF-κB 等非组蛋白，直接调节其转录活性。
临床图谱：发育缺陷与血液肿瘤
单倍剂量不足 (Haploinsufficiency)
CBP 的剂量极其敏感。仅仅丢失一个等位基因的功能（50% 的蛋白水平）就足以导致严重的全身性发育障碍，即鲁宾斯坦-泰比综合征。这表明 CBP 在胚胎发育过程中是不可替代的限速因子。
| 疾病类型 | 分子机制 | 临床表型 |
|---|---|---|
| 鲁宾斯坦-泰比综合征 (RTS 1型) | 胚系突变 (杂合缺失) | 特征性的“宽拇指”和“宽大脚趾”、中重度智力障碍、特殊面容（鸟喙鼻）、生长迟缓以及癌症风险增加。 |
| 滤泡性淋巴瘤 / DLBCL | 体细胞突变 (HAT域失活) | 在约 40% 的 FL 和 DLBCL 中，CREBBP 发生失活突变，导致 Bcl6 抑制解除和免疫逃逸（MHC II 下调）。 |
| 急性髓系白血病 (AML) | 染色体易位 t(8;16) (MOZ-CBP) |
产生融合蛋白。CBP 被融合到 MOZ 或 MLL 上，导致异常的染色质乙酰化模式，驱动白血病发生。 |
治疗策略：合成致死与表观遗传重编程
针对 CBP 的药物开发主要利用其与 p300 的合成致死关系，或针对其 HAT 活性。
- 合成致死 (Synthetic Lethality)：
在 CBP 突变（功能缺失）的癌症（如淋巴瘤）中，癌细胞完全依赖于同源蛋白 p300 来维持生存。使用选择性的 p300抑制剂 可以特异性杀伤 CBP 缺失的癌细胞，而对正常细胞（拥有 CBP 和 p300 双重保险）毒性较小。 - HAT 抑制剂：
如 A-485。直接抑制 CBP/p300 的乙酰转移酶活性，在增强子驱动的癌症（如前列腺癌、乳腺癌）中显示出抗肿瘤活性，通过抑制 MYC 等癌基因的表达。 - Bromodomain 抑制剂：
如 CCS1477。针对 CBP/p300 的 Bromodomain，阻止其结合乙酰化染色质，从而阻断癌基因转录。
学术参考文献与权威点评
[1] Petrij F, et al. (1995). Rubinstein-Taybi syndrome caused by mutations in the transcriptional co-activator CBP. Nature. 1995;376(6538):348-351.
[学术点评]：疾病根源。首次鉴定了 RTS 的致病基因是 CBP，揭示了通用转录共激活因子在特定发育过程中的剂量敏感性。
[2] Pasqualucci L, et al. (2011). Inactivating mutations of acetyltransferase genes in B-cell lymphoma. Nature. 2011;471(7337):189-195.
[学术点评]：肿瘤基因组学。发现 CREBBP 和 EP300 在滤泡性淋巴瘤中高频发生失活突变，确立了它们作为“单倍剂量不足型肿瘤抑制因子”的地位。
[3] Ogiwara H, et al. (2016). Targeting the Vulnerability of CREBBP-Deficient Small Cell Lung Cancer by a Selective p300/CBP Bromodomain Inhibitor. Cancer Discovery. 2016;6(4):392-405.
[学术点评]：合成致死。证实了在 CBP 缺失的肿瘤中，抑制 p300 可以诱导合成致死，为精准治疗提供了强有力的策略。
[4] Bannister AJ, Kouzarides T. (1996). The CBP co-activator is a histone acetyltransferase. Nature. 1996;384(6610):641-643.
[学术点评]：功能鉴定。首次发现 CBP 具有内在的组蛋白乙酰转移酶活性，将转录调控与染色质修饰直接联系起来，是表观遗传学领域的里程碑。