青霉素概述
青霉素是由青霉、曲霉等属真菌产生的一种抗生素。青霉素是人类发现的第一种能够治疗人类疾病的抗生素。1929年英国细菌学家弗莱明首先从点青霉中获得青霉素。因其化学结构中侧链的不同而有许多种。青霉素可人工合成，用化学方法改造其部分结构，能制取一些新型衍生物。目前用人工合成的青霉素约有30种投入临床应用。用人工方法制造的青霉素具有毒性低、疗效高等优点。如青毒素G仅对革兰氏阳性细菌有效、对酸不稳定，而氨苄青霉素对酸稳定，抗菌谱广。
青霉素的发现是20世纪医学上的重大成就，为人类健康作出了重要贡献，同时也推动了整个发酵工业的发展。青霉素对革兰氏阳性细菌如链球菌、葡萄球菌、梭菌、芽孢杆菌等具有活性；而对革兰氏阴性如大肠杆菌、弧菌、分枝杆菌等无活性或活性低。青霉素对人和大多数动物无害，经肌肉或皮下注射后能迅速扩散到血液中去并几乎到达所有组织。在临床上青霉素用于治疗肺炎、脓肿、细菌性脑膜炎、梅毒、牙齿及口腔感染、骨髓炎以及其他对青霉素敏感的细菌引起的各种创伤感染。但青霉素能引起某些受药者过敏反应，严重时可引起休克、甚至死亡，故应用前必须做皮肤试验。
青霉素的发现
青霉素的发现者是英国细菌学家弗莱明。1928年的一天，弗莱明在他的一间简陋的实验室里研究导致人体发热的葡萄球菌。由于盖子没有盖好，他发觉培养细菌用的琼脂上附了一层青霉菌。这是从楼上的一位研究青霉菌的学者的窗口飘落进来的。使弗莱明感到惊讶的是，在青霉菌的近旁，葡萄球菌忽然不见了。这个偶然的发现深深吸引了他，他设法培养这种霉菌进行多次试验，证明青霉素可以在几小时内将葡萄球菌全部杀死。弗莱明据此发明了葡萄球菌的克星·青霉素。
1929年，弗莱明发表了学术论文，报告了他的发现，但当时未引起重视，而且青霉素的提纯问题也还没有解决。
1935年，英国牛津大学生物化学家钱恩和物理学家弗罗里对弗莱明的发现大感兴趣。钱恩负责青霉菌的培养和青霉素的分离、提纯和强化，使其抗菌力提高了几千倍，弗罗里负责对动物观察试验。至此，青霉素的功效得到了证明。
由于青霉素的发现和大量生产，拯救了千百万肺炎、脑膜炎、脓肿、败血症患者的生命，及时抢救了许多的伤病员。青霉素的出现，当时曾轰动世界。为了表彰这一造福人类的贡献，弗莱明、钱恩、弗罗里于 1945年共同获得诺贝尔医学和生理学奖。
青霉素说明书
药品名称
青霉素
英文名称
Benzylpenicillin
别名
青霉素钠；青霉素钾；苄青霉素；青霉素G；配尼西林；Benzylpenicillin G；Penicillin；Benzylpenicillin
分类
抗生素 > 青霉素类
剂型
0.24g（40万U），0.48g（80万U），0.6g（100万U）。
青霉素的药理作用
革兰阳性球菌中化脓性链球菌、肺炎链球菌、敏感金黄色葡萄球菌高度敏感，草绿色链球菌中度敏感，粪链球菌低度-中度敏感。革兰阴性球菌中脑膜炎双球菌高度敏感，淋球菌中度敏感，部分耐药。革兰阳性杆菌中破伤风杆菌、白喉杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌高度或中度敏感，革兰阴性杆菌中肠道阴性杆菌耐药，流感杆菌部分菌株中度或低度敏感，产酶流感杆菌耐药。对梅毒螺旋体、回归热螺旋体、钩端螺旋体、放线菌等均有效。青霉素的抗菌作用机制为影响细菌细胞壁的合成。经典的Park学说认为青霉素与细菌细胞壁黏肽合成过程中所必需的转肽酶结合，使黏肽不能合成，导致细菌死亡。在Park学说的基础上，近代研究有了很大的进展，主要有以下几点：
1.证明Park学说基本正确，但尚不完善，青霉素类的作用机制比已知的要复杂得多。
2.证明交叉连接系统有两个酶系，转肽酶与羧肽酶。后者能水解终末D-丙氨酸，但与交叉连接无关。两个酶对青霉素都敏感，都能降解青霉素，使青霉素灭活。
3.青霉素类的杀菌作用主要是与细胞膜上的靶位蛋白即青霉素结合蛋白PBPs相结合，使细菌不能维持正常形态和正常分裂繁殖，最后溶菌死亡。
4.PBPs是细菌细胞壁合成过程中不可缺少的蛋白质，有的PBP即为存在于胞壁合成过程之中并对青霉素敏感的酶。
5.不同的PBP有不同的功能，PBP-1a与PBP-1bs与糖肽有关，使细胞生长。
青霉素的药代动力学
青霉青霉素青霉素钠、钾不耐酸，口服迅速被胃酸破坏，仅有20%～30%被吸收，因而不宜用于口服，常规肌内注射或静脉滴注给药。口服500mg，Cmax 1.5～2.7mg/L。肌内注射吸收迅速，肌内注射100万U血清浓度tmax为0.5h。表观分布容积（Vd）为0.35～0.4L/kg，血浆蛋白结合率为55%～60%。正常肾功能时，消除半衰期为0.5～0.67h，一般在给药后4～6h血药浓度即测不到。肾功能严重受损时半衰期延长至6～10h。青霉素体内分布广，能较好地穿透至未形成干酪样坏死的一般脓肿组织中、关节腔滑膜液内及胎盘内。青霉素透入脑脊液、眼房水、前列腺液中的量较少。青霉素基本上不代谢，只有极少量青霉素在肝内代谢，主要代谢产物为青霉素裂解酸（penicilloic acid）。有少量原形药自胆汁排出，绝大部分药物以原形自肾排出，其中90%经肾小管分泌，约10%由肾小球滤过。
青霉素的适应证
1.对由A组β-溶血性链球菌引起的咽炎、猩红热、蜂窝织炎、化脓性关节炎、肺炎、产褥热及败血症，青霉素G有较好疗效，为首选药物。以上重症感染，静脉滴注给药每天4次，每次120万～160万U。咽炎的治疗至少应给药10天，以确保致病菌自咽部消除，以免以后发生风湿热。化脓性链球菌引起的急性化脓性脑膜炎（脑膜炎）与心内膜炎应采用大剂量青霉素G（每天1000万～2000万U）静脉给药。
2.其他链球菌引起的感染：包括B组β-溶血性链球菌、草绿色链球菌和粪链球菌引起的呼吸道感染、急性化脓性脑膜炎（脑膜炎）、心内膜炎和败血症等感染。肺炎链球菌对青霉素G高度敏感，可首选青霉素G治疗。
3.脑膜炎双球菌或其他敏感菌引起的脑膜炎：青霉素G不易透过正常血-脑脊液屏障，进入脑脊液的量不多，但在脑膜受炎症损害时通透性增加，因而大剂量治疗有效。成人起始剂量每天1000万～2000万U，分4次静脉滴注。
4.淋球菌引起的淋病：淋球菌原对青霉素G敏感，但近年来耐药菌明显增多，有的高度耐药，因此需根据敏感试验结果决定是否选用青霉素G，治疗量也应根据敏感程度来确定。
5.梅毒螺旋体引起的梅毒：青霉素G仍为主要治疗药物。对于二、三期梅毒或一期较重病例特别是有早期中枢神经系统症状的病例都应该用大剂量青霉素G治疗，每天500万～2000万U，静脉滴注，治疗3～4周才有稳定的疗效。
6.革兰阳性杆菌引起的感染：破伤风杆菌、白喉杆菌、炭疽杆菌引起的感染应该用青霉素G同时加用抗毒素治疗。青霉素在皮肤科主要用于以下疾病：（1）梅毒。（2）淋病。（3）其他如猩红热、蜂窝织炎、丹毒、类丹毒、脓皮病等。
青霉素的禁忌证
用药前应询问患者有无过敏史，对24h未应用过青霉素者，应做皮内敏感试验，试验结果阳性者，应禁用。对青霉素或其他青霉素类药物过敏者、有过敏性疾患及过敏状态者禁用。
注意事项
1.使用青霉素类药物前应想到有发生青霉素过敏反应包括过敏休克的可能，应采用以下预防措施：1.注意询问过敏史，注意观察有无过敏疾患及过敏状态。
2.必须做皮肤过敏试验，用500U/ml皮试液皮内注射0.05ml，20min后观察反应。皮试液需新鲜配制，冰箱中保存不能超过1个星期。
3.注射青霉素后必须观察30min。
4.应在有抢救过敏休克的条件下才能注射青霉素类抗生素。青霉素过敏的抢救原则和方法如下：（1）分秒必争，就地抢救，立头低位躺下；（2）立即在上臂皮下注射0.1%肾上腺素0.5ml；（3）迅速准备好静脉输液；（4）如皮下注射肾上腺素尚未见效应，重复皮下注射一次或输液内加肾上腺素；（5）静脉注射氢化可的松25～100mg；（6）有呼吸困难或呼吸窘迫现象时可缓慢注射氨茶碱0.25～0.5g，同时行人工呼吸；（7）出现血管神经性水肿、荨麻疹时应肌内或静脉注射抗组胺药物；（8）保温，注意维持呼吸与循环功能。
5.有哮喘、湿疹、枯草热、荨麻疹等过敏性疾病史者、肾功能严重损害者、老年人慎用。
青霉素的不良反应
1.过敏反应为青霉素类的主要不良反应，包括过敏性休克、血清病、皮疹、接触性皮炎等，反应程度有很大差别，从轻度皮疹到过敏休克、死亡。过敏反应发生率为1%～10%，大多为皮疹，过敏休克发生率为0.004%～0.04%。值得注意的是尽管青霉素皮肤试验阴性，仍然会有程度不等的过敏反应，甚至有死亡的病例出现。青霉素过敏休克的防治：①注意询问过敏史；②必须做皮肤过敏试验，用500U/ml皮试液皮内注射0.05ml，20min后观察反应。皮试液需新鲜配制，冰箱中保存不能超过一星期；③注射青霉素后必须观察30min；④应在有抢救过敏性休克的条件下才能注射青霉素类抗生素。（2）青霉素过敏性休克的抢救原则和方法如下：①分秒必争，就地抢救，立即使患者头低位躺下；②立即在上臂皮下注射0.1%肾上腺素0.5ml；③迅速准备好静脉输液；④如皮下注射肾上腺素尚未见效应，重复皮下注射一次或输液内加肾上腺素；⑤静脉注射氢化可的松25～100mg；⑥有呼吸困难或呼吸窘迫现象时可缓慢注射氨茶碱0.25～0.5g，同时人工呼吸；⑦出现血管性水肿、荨麻疹，应给抗组胺药物，肌内或静脉注射给药；⑧保温，注意维持呼吸与循环功能。
2.中枢神经系统反应：大剂量青霉素（每天2500万U）治疗，可能在治疗后3天或稍晚出现抽搐、昏迷等神经系统毒性反应，鞘内注射青霉素也可引起以上反应。大剂量青霉素注射偶可发生精神异常反应。
3.血液异常反应：青霉素类均可引起中性粒细胞减少，原因不明。血小板减少也有发生但较少。青霉素类可引起溶血性贫血，是由于IgM抗体抗青霉素-红细胞复合物所引起的免疫反应。少数患者可发生库姆（Coombs）试验阳性反应。
4.肝、肾功能异常反应：青霉素治疗中可发生一过性肝酶升高，也有引起出血性膀胱炎的报道。
5.青霉素可引起胃肠道反应。
6.吉赫反应：青霉素治疗梅毒时可能发生吉赫反应。这是因为大量梅毒螺旋体被杀死后释放的内毒素所致。用药前口服泼尼松可防止发生吉赫反应。
7.有青霉素过敏史者禁用。有过敏疾患与过敏状态的患者禁用，有其他药物过敏史者慎用。
青霉素的用法用量
青霉青霉素类为繁殖期杀菌药，半衰期短、排泄快，故应间歇给药。每天剂量应分3～4次给药，至少分2～3次给药，重症感染可以每3～4小时给药1次。青霉素类有局部刺激性，肌内注射量不能过大，以免局部过于疼痛并引起硬结，影响药物吸收。青霉素G肌内注射每次40万～80万U，适用于轻度与一般中度感染。重症感染应静脉注射给药，药液浓度青霉素G以1万U/ml为宜，半合成青霉素以1%～2%为宜。因青霉素类药物有过敏反应，快速大剂量静脉推注可能引起速发过敏反应，故不宜静脉推注给药。
药物相互作用
1.丙磺舒（Probenecid）能抑制肾小管分泌，因而可延长青霉素血药浓度维持时间，对青霉素有增效作用。
2.青霉素类与氨基糖苷类抗生素呈协同作用，但大剂量青霉素G或其他半合成青霉素可使氨基糖苷类活性降低。
3.青霉素类与四环素、氯霉素、大环内酯类等抑菌药呈拮抗作用。因青霉素为繁殖期杀菌药，在抑菌药作用下，细菌繁殖受阻抑，可能使青霉素类药物作用发挥不充分。
专家点评
20世纪40年代初期，青霉素作为世界上第一种抗生素问世，为临床提供了高效低毒的抗感染药物。近年来，青霉素耐药菌株日益增多，同时新的抗菌药物也不断被发现，使其的临床应用受到一定程度的影响。但由于青霉素G具有杀菌活性强、全身分布好、毒性低的特点，对敏感菌的感染仍有较好疗效。青霉素仍为主要治疗药物。对于二、三期梅毒或一期较重病例特别是有早期中枢神经系统症状的病例都应该用青霉素大剂量治疗，每天500万～2000万U，静脉滴注，治疗3～4周才有稳定的疗效。淋球菌原对青霉素敏感，但近年来耐药菌明显增多，有的高度耐药，因此需根据敏感试验结果决定是否选用青霉素，治疗量也应根据敏感程度来确定。