3 概述
非結核分枝桿菌（nontuberculoaus mycobacteria，NTM）病指除人型、牛型結核桿菌及麻風桿菌以外的分枝桿菌感染所引起的肺部和肺外疾病，隨着HIV感染和AIDS的流行，非結核分枝桿菌病亦見增多。其組織病理學表現類似結核病，即滲出性病變、增殖性病變和硬化性病變。非結核分枝桿菌可引起肺部和肺外病變，臨牀表現不一。非結核分枝桿菌肺病臨牀表現酷似肺結核，多數病人起病較緩，有咳嗽、咳痰、痰血、低熱、消瘦和乏力等。亦可無明顯症狀或僅略有咳嗽、咳痰，而由肺部X 線檢查發現病變。亦可有高熱、畏寒、咳嗽、胸痛，類似肺部急性感染。非結核分枝桿菌病的治療仍以目前常用的抗結核藥物，如異煙肼，利福平，乙胺丁醇，吡嗪酰胺和鏈黴素爲主，但耐藥率較高。且因機體體質因素等問題，故治療較困難。治療原則爲聯合、長程藥物治療。
原發非結核分枝桿菌肺病、有敏感藥物治療的、有手術適應證的、年齡較輕的、非播散型的、未與人型結核菌或HIV 等混合感染的非結核分枝桿菌肺病預後較好；反之，繼發的、缺少敏感藥物治療的、沒有手術適應證的、年齡較大的、播散型的、與結核菌或HIV 等病原微生物混合感染的預後較差。
非結核分枝桿菌曾有許多命名，如非典型分枝桿菌（atypcal mycobacteria），非分類分枝桿菌（anonymous unclassified mycobacteria）等，但均不夠確切，目前普遍採用美國微生物學和疾病控制中心的命名，即非結核分枝桿菌，其中以鳥複合分枝桿菌（M.avium complex），堪薩斯分枝桿菌（M.Kartsasii）和蟾蜍分枝桿菌（M.xenopi）爲引起肺部病變的最常見致病菌。
8 流行病學
國外NTM感染率在1.6%～7.3%之間，我國1979年全國結核病流調52萬人羣中檢查痰標本681份，分離出NTM 29株，分離率爲4.3%，我國常見的NTM感染有8種，即堪薩斯分枝桿菌（M.kanssasii）、瘰癧分枝桿菌（M.scrofulaceum）、胞內分枝桿菌（M.intracellulare）、偶發分枝桿菌（M.fortuitum）、戈登分枝桿菌（M.gordonae）、草分枝桿菌（M.phliei）、轉黃分枝桿菌（M.flavescens）、未分類分枝桿菌，其中前4種被認爲有致病性。國際公認爲：結核病傾向於減少，非結核分枝桿菌病則有增多趨勢，如日本連續觀察1971年肺結核發病率爲133.0/10萬（表1）。
且12年中NTM病人數增加10倍左右，這是1985年以前的看法，1986年以後，全球包括絕大多數發達國家的結核病呈上升趨勢（WHO宣佈），與此同時則未見非結核分枝桿菌病流行資料的動態調查報告。1992年前文獻報道經菌型鑑定而確診的非結核分枝桿菌病例數，國外僅有1500多例，我國約有150多例，由於菌型鑑定技術沒有普遍開展，有不少非結核分枝桿菌病被漏診或誤診爲結核病，實際上本病比較常見。我國報告29例經菌型鑑定證實：鳥胞內分枝桿菌病14例，佔48.3%，偶發及?分枝桿菌（M.cheIonei）病12例，佔41.4%，堪薩斯分枝桿菌病3例，佔10.3%，這是引起我國非結核分枝桿菌病的常見致病菌。多數報告NTM的感染與發病都有明顯的地區差異，一般是南方高，北方低，溫暖潮溼地區高，寒冷乾燥地區低，沿海高，內陸低，農村高，城市低，但編者單位1990～1991年調查18省市入伍新兵14834人胞內分枝桿菌（PPD-B皮試）感染率爲10.5%。
9 病因
非結核分枝桿菌廣泛存在於自然界的土壤，塵埃，水，魚類和家禽中，傳播途徑主要從環境中獲得感染，例如污水，而人與人之間的傳染極少見。通常此類分枝桿菌對人類致病性較結核分枝桿菌低，但如果存在易感因素，使宿主局部或全身免疫功能發生障礙，則可導致病變。
較常見的病原菌包括鳥複合分枝桿菌（M.avum complex），堪薩斯分枝桿菌（M.kansasii），蟾蜍分枝桿菌（M.xenopi），瘰癘分枝桿菌（M.scrofulaceum），蘇爾加分枝桿菌（M.szulgai），猿分枝桿菌（M.simine），隨遇分枝桿菌（M.fortuifum compeex），海魚分枝桿菌（M.malmoense），M.asiaticum，施氏分枝桿菌（M.shimodii），M.celatum.海氏分枝桿菌（M.marinum），亦偶見土分枝桿菌（M.terrac complex），戈登分枝桿菌（M.gordonae）和胃氏分枝桿菌（M.gastri）等。
10 發病機制
10.1 感染途徑
10.1.1 （1）環境感染人
是主要的公認的感染途徑。NTM廣泛存在水、土壤與灰塵中，水發生的氣霧顆粒，土壤與灰塵顆粒，都可能形成帶菌顆粒，被健康人羣吸入，進入人體的門戶是上呼吸道，從咽淋巴組織中NTM的分離發現而得到證實，且在水池、海洋和自來水中也已分離出胞內、戈登、蟾型和堪薩斯分枝桿菌的存在，所以NTM又曾命名爲環境分枝桿菌（environmental mycobacteria，EM）。
10.1.2 （2）動物感染人
從巴斯德法消毒的奶中分離出堪薩斯、鳥胞內、戈登和淋巴結分枝桿菌，從感染鳥分枝桿菌的母雞所生的蛋中分離出鳥分枝桿菌，從動物的肉或體內如牛、豬、雞、馬、鼠、類人猿等能培養出鳥胞內分枝桿菌，家禽飼養者患鳥型分枝桿菌病較多。但也有人持不同意見。
10.1.3 （3）人感染人
有報告感染堪薩斯分枝桿菌而發病的患者，其接觸者對堪薩斯菌素（PPD-Y）反應的陽性率升高。也有指出在同一家屬中有相互傳染的病例。有的認爲不存在人與人之間感染的更多確切證據。
另外，飲用污染NTM的水，也可侵入扁桃體、咽淋巴結及頸淋巴結，引起非結核分枝桿菌扁桃體炎、咽淋巴結炎及頸淋巴結炎。海分枝桿菌侵入皮膚的小傷口，也可引起皮膚非結核分枝桿菌病。
10.2 致病性
NTM中有致病性與非致性兩大類，其中2/3無致病性，僅1/3有致病性，有致病性NTM其致病性有如下特點：
（1）對人的致病力比結核分枝桿菌低。
（2）引起人的非結核分枝桿菌病，少部分是獨立的原發病，大部分是繼發的。是其他的疾病的繼發病或伴隨病。
（3）致病有很強的機會性是一個顯著的特點，所以把NTM又稱爲條件或機會分枝桿菌（opportunistic mycobacterium）。人體存在NTM致病的很多機會或條件，如老年、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、支氣管擴張、惡性腫瘤、血液透析、器官移植、使用皮質激素、免疫抑制劑等使免疫功能降低的機會，均可繼發非結核分枝桿菌肺病。
（4）AIDS患者併發卡氏肺孢子蟲肺炎佔第1位，其次爲鉅細胞病毒肺炎，第3位則是非結核分枝桿菌肺病，除這些機會性肺炎外，AIDS患者對結核的感染或併發結核病也比健康人羣明顯增高，如歐美AIDS病人50%感染NTM，其中10%～15%爲鳥胞內複合體播散，非洲90%新發病結核病人HIV抗體陽性。
（5）NTM對一般抗結核藥物多數耐藥，使病程遷延多年，成爲慢性排菌者或難治病例。
總之，NTM對人致病，90%以上發生非結核分枝桿菌肺病，引起肺外疾病較少見.如頸淋巴結炎、骨髓炎、皮膚潰瘍與膿腫、腦膜炎、心內膜炎、角膜潰瘍、淚囊炎、腸、心肌、口腔黏膜與顏面神經等病變。日本報道1224例非結核分枝桿菌病中，非結核分枝桿菌肺病爲1188例佔97%。另外，鳥複合型分枝桿菌（MAC）在人體免疫功能缺陷時，可引起鳥複合分枝桿菌血行播散（DMAC），如美國CDC報道AIDS病人併發播散型非結核分枝桿菌感染（DNTM）佔5.5%，其中DMAC感染佔96.1%，AIDS患者屍檢DMAC發生率高達50%。對免疫功能減退的患者應注意這種機會性敗血症的發生。
非結核分枝桿菌病與結核病的病理改變相似，兩者病變性質相同，只是非結核分枝桿菌病變較輕，以類上皮細胞結節多見，很少乾酪壞死，膠原纖維增生並呈玻璃樣變，這是與結核病變區別的主要特點。病變中可以找到抗酸桿菌，病變組織送細菌培養與菌型鑑定，或病變作TBPCR可以確定診斷。
11 非結核分枝桿菌病的臨牀表現
非結核分枝桿菌可引起肺部和肺外病變，臨牀表現不一。非結核分枝桿菌肺病臨牀表現酷似肺結核，多數病人起病較緩，有咳嗽、咳痰、痰血、低熱、消瘦和乏力等。亦可無明顯症狀或僅略有咳嗽、咳痰，而由肺部X線檢查發現病變。亦可有高熱、畏寒、咳嗽、胸痛，類似肺部急性感染。部分人因合併其他肺部病變，如慢性阻塞性肺病，支氣管擴張症，囊性纖維化、肺結核、肺塵埃沉着病，或合併全身疾病，如糖尿病，或因長期使用糖皮質激素類藥物，以致臨牀表現互相混淆，不易辨別、HIV感染及AIDS患者併發非結核分枝桿菌肺病或播散性非結核分枝桿菌病臨牀表現更不典型。
13 實驗室檢查
痰和支氣管肺泡灌洗液塗片和培養爲最常見的檢查方法，塗片抗酸染色（Ziehl-Neelsen）陽性，但檢出率低，且不能與結核分枝桿菌作鑑別。需作培養和生化檢查如煙酸試驗、過氧化化氫酶試驗和芳香硫酸酯酶活性等。
但檢驗費時，不能及早得到檢驗結果，近年有一些快速培養和菌型鑑定方法已有臨牀應用（表2）。
例如BACTEC液體放射核素培養基結合核酸探針，可以顯著節省檢測時間，對常見的鳥複合分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌等能提供迅速、準確的診斷，但由於基因的異質性，因此對某些結核分枝桿菌檢測的敏感性不高，非結核分枝桿菌對常用抗結核藥物的耐藥發生率高，因此應作耐藥性測定。
14 輔助檢查
胸部X線平片常顯示單、雙側上肺野纖維結節狀陰影，當病情進展時病竈擴大融合，且邊界模糊，並出現薄壁空洞，空洞周圍浸潤及播散病竈較少，慢性空洞呈厚壁和蜂窩狀影，兩肺下葉尖段病竈亦常見。糖尿病及其他免疫抑制者常表現爲中、下野小結節狀病竈，較少見胸腔積液（表3）。
15 診斷
非結核分枝桿菌肺病的診斷需結合接觸史，易感性，基礎疾病，臨牀表現，胸部X線表現，病原菌檢查，甚至病理組織學檢查，作綜合判斷。
15.1 胸部X線檢查
胸部X線平片常顯示單、雙側上肺野纖維結節狀陰影，當病情進展時病竈擴大融合，且邊界模糊，並出現薄壁空洞，空洞周圍浸潤及播散病竈較少，慢性空洞呈厚壁和蜂窩狀影，兩肺下葉尖段病竈亦常見。糖尿病及其他免疫抑制者常表現爲中、下野小結節狀病竈，較少見胸腔積液，高分辨度胸部CT掃描能更清晰顯示肺部病竈，以及伴隨的多發性支氣管擴張。
15.2 細菌學檢查
痰和支氣管肺泡灌洗液塗片和培養爲最常見的檢查方法，塗片抗酸染色（Ziehl-Neelsen）陽性，但檢出率低，且不能與結核分枝桿菌作鑑別。需作培養和生化檢查如煙酸試驗、過氧化化氫酶試驗和芳香硫酸酯酶活性等。
但檢驗費時，不能及早得到檢驗結果，近年有一些快速培養和菌型鑑定方法已有臨牀應用，例如BACTEC液體放射核素培養基結合核酸探針，可以顯著節省檢測時間，對常見的鳥複合分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌等能提供迅速、準確的診斷，但由於基因的異質性，因此對某些結核分枝桿菌檢測的敏感性不高，非結核分枝桿菌對常用抗結核藥物的耐藥發生率高，因此應作耐藥性測定。
由於非結核分枝桿菌肺病臨牀表現往往與肺結核相混淆，影響診斷和治療，因此“肺結核"患者有下列情況時，在進行抗結核藥物治療的同時，應作非結核分枝桿菌檢查。
（4）新發現肺結核病患者，病變廣泛有空洞而症狀輕微，經正規化療3～6個月仍排菌，或無空洞的浸潤病變，經正規化療6個月以上仍排菌者。
（5）伴有免疫缺陷的肺病患者，如糖尿病、硅沉着病、長期使用免疫抑制劑及HIV/AIDS患者。
15.3 非典型（非結核）分枝桿菌肺病診斷試行方案（中華醫學會結核病科學會，1988年）
（1）胸片：有異常陰影，病變常與排菌有平行關係，且已除外肺結核感染者。
②慢性肺部病變患者6個月內每月作1次痰培養，3次以上證明爲同一種病原性分枝桿菌。
③在經滅菌消毒的穿刺物、活檢、手術標本、活檢肺病竈中發現的非結核分枝桿菌，而無其他致病菌者（注：診斷爲細胞內分枝桿菌感染，痰培養菌落至少有1次在100以上）。
15.4 非結核分枝桿菌病的診斷標準（美國胸病學會，1997）
（1）臨牀標準：
①臨牀症狀、體徵：常見咳嗽、疲乏，病情較重者有發熱，體重減輕，咯血和氣促，有基礎病者臨牀症狀惡化。
（2）X線標準：
①浸潤性病竈，伴有或不伴有結節性病竈（持續≥2個月，或有進展）；空洞性病變；單個或多個結節。
②HRCT示多個小結節或多竈性支氣管擴張有或不伴有肺部小結節。
（3）細菌學標準：
①1年內至少有3份痰或支氣管灌洗標本，其中3次培養陽性，而AFB塗片陰性，或2次培養陽性，1次AFB塗片陽性。
②若僅得到1份支氣管灌洗標本，未能得到痰標本，培養陽性應達 ， ， 或培養陽性，同時塗片陽性達 ， ， 。
③若痰或支氣管灌洗液標本提示未能確診或未排除其他疾病，經支氣管活檢或肺活檢做細菌培養及組織病理學檢查得到陽性結果。
HIV血清實驗陰性患者發病的危險因素包括：局部免疫抑制，如酒精中毒，支氣管擴張，發紺性心臟病，囊性纖維化，肺纖維化，吸菸及慢性阻塞性肺病。全身嚴重免疫抑制，如白血病，淋巴瘤，器官移植和其他免疫抑制劑治療，HIV血清試驗陽性，CD4＜200。
17 非結核分枝桿菌病的治療
非結核分枝桿菌病的治療仍以目前常用的抗結核藥物，如異煙肼，利福平，乙胺丁醇，吡嗪酰胺和鏈黴素爲主，但耐藥率較高。且因機體體質因素等問題，故治療較困難。治療原則爲聯合、長程藥物治療，近年來用於治療非結核分枝桿菌病的藥物尚包括喹諾酮類，如環丙沙星（Ciprofloxacin），氧氟沙氟沙氟沙星（Ofloxacin），氟羅沙星（Fleroxacin）。大環內酯類，如阿奇黴素（Agithromycin AZ），克拉黴素（clarithromycin，Cear）。頭孢菌素類，如頭孢酊（Cefoxintin，Cet），頭孢克肟（Cefixime）。氨基糖苷類，如阿米卡星（丁氨卡那黴素AuiKacia，AM），捲曲黴素（Capreomycin，Cap），慶大黴黴素（Gentamicin，Gm），以及利福布汀（Rifabutin，Rb），環絲氨酸（Cycloserin，Cy）和乙硫異煙胺（Ethionamide，Ethion），此外，如亞胺培南（Imipenen），四環素（Tetracyclines，Tz），多西環素（Doxycycline，Dox），對氨水楊楊楊酸楊酸鈉（PAS）和磺胺甲噁甲噁唑（Sulfamethoxazole）亦有一定療效。不同的非結核分枝桿菌有關藥物敏感性不盡一致，故應針對病原菌，結合藥敏試驗結果，考慮2～4藥聯合治療方案。
17.1 鳥複合分枝桿菌肺病
非HIV感染成人患者採用REIS方案，即利福平（R）600mg/d 異煙肼（I）300mg/d 乙胺丁醇（E）25mg/d，2個月，然後每天15mg/kg，在治療最初8周，可加用鏈黴素（S），每週2～3次，每次1.0g，療程應維持至痰培養轉陰性達1年。或REI Clof（氯法齊明，Clofazimine）方案，近年認爲異煙肼和吡嗪酰胺對鳥複合分枝桿菌療效差，建議在聯合治療方案中採用阿奇黴素（Az 500ml/d）或克拉黴素（Clar 500mg，2次/d），如克拉黴素 乙胺丁醇 利福平（Clar ER），或以利福布汀（Rb）取代利福平（R），以及氯法齊明±阿奇黴素±利福平±環丙沙星±慶大黴黴素（Clof±Ag±R±Cip±Gm）或以捲曲黴素（Cap）取代慶大黴黴素（Gm）。或其他聯合治療方案，如利福平 乙胺丁醇 阿米卡星 環丙沙星（RE Am Cip），或利福平 乙胺丁醇 環丙沙星 氯法齊明（Clof 100mg/d）。對於AIDS，CD＜50者。可作預防性治療，利福布汀（Rb）300mg/d，克拉黴素（Clar）500mg，2次/d。藥物治療無效，而肺部病變侷限者可考慮手術治療。
17.2 堪薩斯分枝桿菌肺病
成人患者採用利福平 乙胺丁醇 異煙肼±乙硫異煙胺（REI±Ethio），或以環絲氨酸（Cy）取代乙硫異煙胺療程共18個月，病菌轉陰性達12個月。亦可採用利福布汀 乙胺丁醇 克拉黴素 環丙沙星（Rb Eclar Cip）方案治療，療程最初2～3個月並用阿米卡星（Am），每天1次或每週5次，繼續間歇注射共5個月。亦可合用磺胺甲噁甲噁唑（3.0g/d）。
17.3 其他非結核分枝桿菌感染
海魚分枝桿菌感染可用利福平 異煙肼 乙胺丁醇（RIE）方案，或多西環素（Dox）100mg，2次/d，磺胺甲噁甲噁唑/甲氧苄苄苄啶（甲氧苄苄啶/磺胺甲噁甲噁唑160/800mg，2次/d治療，蟾蜍分枝桿菌和瘰癘分枝桿菌感染可用RIES方案治療，蘇爾加分枝桿菌感染可用REI±Cap治療方案，猿分枝桿菌感染用REI Clar方案，隨遇分枝桿菌感染用Am Cef。考慮到患者的全身體質狀態以及需要長期聯合使用多種藥物，因此應注意觀察不良反應，結合病情變化及時處理和調整治療（表5，6，7）。
18 預後
各種非結核分枝桿菌引起的非結核分枝桿菌肺病預後不同。原發非結核分枝桿菌肺病、有敏感藥物治療的、有手術適應證的、年齡較輕的、非播散型的、未與人型結核菌或HIV等混合感染的非結核分枝桿菌肺病預後較好，如堪薩斯分枝桿菌肺病多爲原發性，對多種藥物敏感，預後較好。反之，繼發的、缺少敏感藥物治療的、沒有手術適應證的、年齡較大的、播散型的、與結核菌或HIV等病原微生物混合感染的預後較差，如胞內、?及偶發分枝桿菌肺病多爲繼發的，缺少敏感的藥物治療，預後較差。