疾病别名：
Creutzfeldt-Jakob 病,克-雅病,早老性皮质纹状体变性,皮质纹状体脊髓变性,痉挛性假硬化症,海绵状脑病,疯牛病
疾病代码
ICD:A81.0
疾病分类
神经内科
疾病概述
克罗伊茨费尔特-雅各布病为可传递性中枢神经系统变性疾病中常见类型。本病多在中年以后发病，以进行性痴呆、肌阵挛、锥体束或锥体外系损伤症状为主要临床表现，数月至1 年死亡。病理上以大脑海绵状变性、神经细胞脱落、星形胶质细胞增生为主要改变。广泛存在于世界各国。
疾病描述
克罗伊茨费尔特-雅各布病为可传递性中枢神经系统变性疾病中常见类型。1920 年Creutzfeldt 首报告1 例酷似多发性硬化的剖检病例。192l～1923 年Jakob 报告5 例相类似症例。1923 年Spielmayer 将其命名为克罗伊茨费尔特-雅各布病。 1929 年称之为早老性皮质纹状体变性。1940 年称其为皮质纹状体脊髓变性。
1996 年3 月20 日英国海绵状脑病顾问委员会向世界公布英国已经发现1O例新变异型克罗伊茨费尔特-雅各布病(nvCJD)。克罗伊茨费尔特-雅各布病是人的海绵状脑病，而nvCJD 可能是人畜共患的新型传染病，俗称疯牛病(mad cowdisease，MCD)。但决不是接触传染。此外，散发性CJD 可以通过某些检查而传染给他人。
本病多在中年以后发病，以进行性痴呆、肌阵挛、锥体束或锥体外系损伤症状为主要临床表现，数月至1 年死亡。病理上以大脑海绵状变性、神经细胞脱落、星形胶质细胞增生为主要改变。广泛存在于世界各国。
1982 年Prusiner 提出CJD 系由一种特殊的，具有感染性质的蛋白质——朊蛋白(Prion Protein，PrP)所引起，从而否定了多年前Gajdusek 所倡导的非寻常慢病毒感染学说。
目前，相当一部分人认为CJD 可能是人畜共患的新型传染病。朊蛋白感染疾病与艾滋病已经被看成是本世纪的全球性两大顽疾。研究人员曾两次获得医学最高奖，就足以说明研究本病的必要性和重要性。
朊蛋白病(prion disease)是一组由变异朊蛋白引起的、可传递的神经系统变性疾病。亦称朊病毒病或蛋白粒子病。人朊蛋白病主要包括克罗伊茨费尔特-雅各布病( CJD)，Gerstmann-Straussler 病(GSS)，kuru 病及致死性家族性失眠症(fatal familial insomnia，FFI)。
这组疾病的共同特点是：
1.除新变异型CJD 外，多为中年以上发病。
2.既有神经症状，如抽搐、共济失调等，又有精神症状、记忆困难、智能低下、痴呆等。
3.进展迅速。CJD 85%在1 年内发展为去皮质强直，GSS 在2～3 年内生活不能自理。
4.预后不良，CJD 多于1 年内死亡，GSS 多于发病5 年后死亡，FFI 平均13.3个月死亡。
5.病理改变主要是神经细胞凋亡，星形胶质细胞增生和以灰质为主的海绵状变性，严重者可累及白质。但无任何炎症反应。
6.实验动物可以传递。CJD 冷藏的脑组织制成匀浆，接种于实验鼠脑内，1～2 年后动物可以发病。但具有PrP 基因突变者难以传递成功。GSS 约50%可以传递，FFI 已被传递成功。
症状体征
本病发生在25～78 岁，平均58 岁。男女均可罹患CJD，但近年英国、法国报告的新变异型CJD，发病年龄较经典型为轻，平均26 岁。本病大部分为散发性，15%为家族遗传性，另有部分为医源性。医源性或感染性CJD 见于应用被污染的脑深部电极、角膜移植、死后从垂体提取的生长激素和促性腺激素注射，以及硬脑膜移植等。据文献报告，这种医源性CJD 已超过300 例。尽管其潜伏期可长达5～20 年。
1.临床表现大致可以分为以下3 个时期
(1)初期：主要表现为乏力，易疲劳，注意力不集中，失眠，抑郁不安，记忆困难等。此期易错误诊断为神经症或轻度抑郁病。有时尚伴有头痛、头重、眩晕、视力模糊或共济失调等神经症状。
(2)中期：亦称痴呆-肌阵挛期。此期记忆障碍尤为突出，甚或外出找不到家门，迷路，人格改变，直至痴呆。有的伴有失语、失认、失行。四肢肌体力增高，腱反射亢进。Babinski 征往往阳性。有的出现多动或癫痫发作，轻偏瘫，视力障碍，小脑性共济失调，肌强直等。少数病例也可出现肢体肌肉萎缩。此期约2/3 患者出现肌阵挛。
(3)晚期：呈现尿失禁，无动性缄默或去皮质强直。往往因褥疮或肺部感染而死亡。CJD 患者85%于发病后1 年死亡。少数可于发病后3 周以内或长至8 年以上死亡。
最近两年，英国、法国共发现52 例散发型CJD，其发病年龄、临床表现以及病理所见等，与传统的或经典的CJD 有很大的不同，称此为新变异型CJD。临床特征是：①发病年龄轻，平均26 岁±7 岁；②首发症状多为精神异常和共济失调；③精神异常包括焦虑、忧郁、孤僻、萎靡等；④记忆障碍较突出，晚期发展为痴呆；⑤多有肌阵挛发作；⑥脑电检查时，不出现周期性同步放电；⑦感觉异常较少见；⑧晚期有锥体束征或锥体外系损伤征象。
2.临床病理类型 由于病变损害皮质、底节、丘脑、小脑、脑干甚至脊髓前角等广泛中枢神经系统，其临床表现和病理所见结合，可分出如下临床病理类型：
(1)额顶椎体束型：临床表现进展性痴呆，肌强直，肌阵挛发作和锥体束征等，即相似于Jakob 痉挛性假硬化(spastic pseudosclerosis)。
(2)枕颞视觉障碍型：病变以枕颞叶受累为主，临床表现视觉障碍皮质盲等，同时进展性痴呆伴有肌阵挛抽搐者，近似于Heidenhain 综合征。
(3)共济失调型：病理损害以小脑为重，临床表现小脑性共济失调，同时有进展性痴呆伴有肌阵挛抽搐症状者。
(4)肌萎缩型：病变累及中枢神经系统，如皮质等同时累及延髓球部和脊髓前角细胞，临床表现进行性痴呆，椎体束征外，突出表现延髓球麻痹和脊髓性肌萎缩等所见者。
(5)全脑或弥漫型：病变广泛累及中枢神经系统，临床表现有进展性痴呆伴有锥体束征，锥体外束征和小脑共济失调等。
(6)变异型海绵状脑病：包括家族性老年性痴呆等。
另外，国外有人报告经病理证实的CJD 158 例，作者将其中的152 例临床上分为3 型：亚急型137 例；中间型12 例；肌萎缩型3 例。
亚急型中约1/3 出现高级神经活动障碍、行为紊乱，伴共济失调和头晕。多数患者最初症状即为共济失调，言语困难，视力模糊，视力变形及视幻觉等。全部患者均有痴呆。82%发生肌阵挛，11%有舞蹈-徐动样多动。迅速出现精神颓废并发展为去皮质强直。病程短、进展快，通常持续数月死亡。中间型病程为20个月至16 年，具有多种临床表现。肌萎缩型为肢体或脑神经支配的肌肉出现萎缩和乏力。值得提出的是，本型多无肌阵挛及视力减退。痴呆进展缓慢，1～7年后病情迅速恶化，1 年之后死亡。强调指出的是即使是肌萎缩型，肌电图无特征性改变，该型及中间型脑电图也无特征性改变，其诊断往往取决于病理检查。
疾病病因
非常规慢病毒致病因子被认为是一种淀粉样蛋白原纤维(SAF)，构成此种原纤维特殊蛋白颗粒被称为朊病毒(PrP27-30)。这种慢病毒致病因子的性质既有病毒性传染发病特点，又有与常规病毒不同的理化特性和生物学特性。
理化特性表现为：①具有高度抗各种消毒灭活能力；②有抗高热80～100℃灭菌能力；③具有抗紫外线和其他各种射线作用能力；④常规电镜看不到病毒，只有用特殊理化方法可发现原纤维和蛋白颗粒。
其生物学特性为：①宿主间可传递的传染性，潜伏期可长达数年或数十年；②病理为变性改变，可见淀粉样斑块和胶质增生，但无炎性反应，亦无包涵体可见；③无复发缓解病程，持续进展直至死亡；④不产生干扰素，不受干扰素影响，孵育过程中不受任何免疫抑制或免疫增强的影响。
现在已知此慢病毒致病因子：①在高热132℃ 60min 可灭活；②亦可在10%次氯酸钠溶液内浸泡1h 以上或1N 氢氧化钠内浸泡30min，反复3 次即可灭活。
病理生理
1982 年Prusiner 提出CJD 系由一种特殊的，具有感染性质的蛋白质-朊蛋白(Prion Protein，PrP)所引起，从而否定了多年前Gajdusek 所倡导的非寻常慢病毒感染学说。
病理改变：
1.大体所见 其大体所见，取决于病程长短，CJD 可早于发病后数周内死亡，还可以迟至发病后数年或更长时间死亡。通常于病后10 个月内死亡。病程短者目视基本正常。病程长者，脑重减轻。有人报告一病程9 年的CJD，剖检时脑重仅575g。此时，脑沟变宽，脑回变窄。割面除进一步证明脑皮质、底节萎缩外，脑室呈对称性扩大。脑干、小脑、脊髓外观基本正常。CJD 脑萎缩特点是对称性大脑萎缩。极严重病例可有纹状体、丘脑萎缩，大脑白质通常目视正常。
2.镜下主要改变
(1)海绵状变性：主要位于大脑灰质，严重者纹状体、脑干以及小脑分子层也可出现。大脑灰质深层呈多数小空泡，圆形、椭圆性、不规则形等，有的互相融合。小者直径仅1～2μm，大者可达50μm，早期仅见于大脑灰质深层，严重者可延及大脑灰质全层。这种小空泡往往位于神经细胞或胶质细胞周围，很少位于神经细胞内。海绵状变性多与神经细胞脱失、星形胶质细胞增生并存。急性发病、进展迅速者海绵状变性较慢性发病和进展缓慢者为重。
(2)神经细胞脱失：大脑灰质神经细胞呈弥散性脱失，以第3 层和第5 层最为明显，枕叶尤为突出。丘脑背内侧核、前核、外侧核细胞脱失也相当严重。尾状核、壳核、带状核改变程度与丘脑内侧核相似。苍白球、丘脑下核、乳头体改变轻微。海马Sommer 区不受侵犯。多数CJD 小脑有改变，其中，颗粒层细胞脱失程度重于Purkinje 细胞。小脑诸核细胞正常，偶可见齿状核轻微改变。病程长者Purkinje 细胞可有鱼雷样结构形成。脑干除桥核外均正常。红核、黑质、网状核及脑神经核正常。前角细胞可呈现单纯性萎缩，染色质溶解或凝集，而前角细胞脱失并不明显。病程越长神经细胞脱失也越重。反之，在迅速死亡或仅仅是脑活检的症例，很难判定是否有神经细胞脱失，特别是在海绵状变性不明显的标本中，尤为困难。
(3)胶质细胞增生：不论是急性经过或慢性进行性的症例，胶质细胞增生均十分突出，以星形胶质细胞为主，病程长经过缓慢者尤为突出。但其增生程度并非与神经细胞脱失相平行，有时尚可见到肥饱细胞和胞浆不规则的星形胶质细胞。通常看不到小胶质细胞增生、胶质结节和神经细胞被吞噬现象。
(4)白质改变：在慢性经过和病程较长的CJD，往往能看到大脑白质、海马缴、穹窿和视神经改变轻微。脊髓后根节、周围神经和自主神经均正常。
(5)淀粉样斑块：主要存在于小脑分子层，其次是齿状核、顶叶、海马、杏仁核、Coll 核、三叉神经脊核和脊髓后角。淀粉样斑块中心部由无结构或颗粒状、大小不等、被PAS 着染的物质组成。刚果红亦可着染。CJD 病程短于6 个月者，不能看到这种斑块，长于15 个月的散发性CJD 及家族性CJD 脑内可以见到淀粉斑块。
3.电镜所见 突出改变是神经细胞突起的终末端及突触膜隙不清，突触小泡明显减少。CJD 的典型所见为界膜状空泡变性(membrane bound vacuole)。神经细胞胞浆内染色体减少或消失，脂褐素堆积，髓鞘变薄、轴浆空化。星形胶质细胞增生，其胞浆内可见大量的次级溶酶体，偶可见到Rosenthal 纤维。淀粉样斑块由7～10nm 大小、放射状物质组成。混有10～100nm 大小的浓染的颗粒。偶可见坏变的神经细胞突起和星形胶质细胞突起散在于此斑块内。
4.免疫组织化学 免疫组织化学染色，应用于朊蛋白感染疾病的诊断，无疑是一很大的贡献。以PrP 抗血清为第一抗体，发现与证实PrP 在中枢神经系统的存在与分布，并以此阳性结果区别于其他原因所引起的痴呆。早在1988 年Kitamoto 和Tateishi 对CJD 30 例，GSS 11 例及非朊蛋白感染疾病所致的痴呆51 例的脑组织切片，进行了免疫组织化学染色，结果表明CJD 仅59.0% ，GSS100.0%为阳性。其余各类变性疾病，如Alzheimer 病、进行性核上麻痹、Huntington 舞蹈病、脊小脑性共济失调、Pick 病等均为阴性。但是原有的染色方法只能在病程长于13 个月的CJD 脑切片中获得阳性结果，事实是病程长于13个月的CJD，仅为该病的11%～61%，而病程较短的CJD 仍为阴性。针对这一不足，近来有人成功地改进了染色前的操作过程，名为水解高压灭菌法(hydrolyticautoclaving)。这样，即使病程短于13 个月的CJD 也能较好地呈现阳性结果。
5.新变异型CJD 的病理特点 近年，英国、法国共发现52 例与传统性CJD不同的散发性CJD，称此为新变异型CJD(new variant of CJD)。其病理所见除具有经典型CJD 的病理改变外，尚具有以下特征：①丘脑和底节改变往往比大脑灰质重；②PrP 沉积广泛，尤以枕叶视皮质为最；③以PrP 抗血清为第一抗体的免疫组化染色结果与常见的CJD 突触型相反，呈斑块型分布。
诊断检查
诊断：CJD 的临床诊断，在疾病早期比较困难。不过，参照以下数点，作出临床诊断是可能的：
1.绝大多数CJD，发生在中年以上。
2.既有神经症状，如共济障碍、抽风等，又有精神症状，如记忆困难、智力减退等。
3.进展迅速，通常在发病后数周或数月内发展为痴呆、无动性缄默或去皮质强直。
4.实验室检查 有条件的医院或送到有条件的医院，可发现以下改变：
(1)脑电图：初期为非特异性慢波，极期可出现周期性同步放电。
(2)脑脊液：可发现14-3-3 蛋白。
(3)血清：可证实S100 蛋白浓度增高。
(4)脑活检：通常采用右侧额叶皮质，可发现灰质海绵状变性、神经细胞脱失、胶质细胞增生和PrPSC。
5.有人按以下条件诊断为肯定是CJD、大概是CJD 和可能是CJD。
(1)进行性痴呆，通常在两年以内。
(2)肌阵挛、视力改变、小脑症状、无动性缄默4 项中患者占有其中2 项。
(3)特征性脑电改变即周期性同步放电。
具备以上3 项可诊断大概是CJD，仅具备1、2 两项，不具备第3 项者、诊断可能是CJD；如患者接受脑活检，发现海绵状态和PrPSC 者，则诊断为肯定是CJD。脑蛋白检测可代替脑电图特异性改变。
实验室检查：
1.血尿便常规、生化、肝肾功能均无异常所见。
2.脑脊液细胞和蛋白多数在正常范围，少数病例蛋白轻度升高。双向电泳可见异常蛋白，但体液免疫和细胞免疫均无阳性反应。利用免疫方法检测脑脊液中14-3-3 脑蛋白，总敏感度为96%，其特异性为80%，值得注意的是对进行性痴呆，而近期无脑梗死的患者，其特异性可高达99%，提示14-3-3 脑蛋白测定对CJD 具有极高的诊断价值。
3.血清S100 蛋白的诊断价值 血清S100 蛋白浓度测定，对CJD 诊断特异性达到81.1%，敏感性为77.8%。在肯定或很可能是CJD 的患者中，血清S100 蛋白浓度显著不同于其他疾病。
其他辅助检查：
1.脑电图检查 脑电图改变被认为是临床诊断CJD 的重要根据，疾病的不同时期，脑电改变也不尽相同。在早期病例脑电图只表现为轻度异常或α波减少、慢波异常，仅为广泛存在的非特异性慢波，两侧半球可有若干差别，无特征性意义。病情发展中晚期则出现在低波幅慢活动背景上出现0.5～1s 周期性棘波，尖波或三相波发放，构成CJD 特征性脑电图所见；极期则呈现特异性的周期性同步放电(periodic synchronous discharge，PSD)。特别连续多次描记脑电特征性所见，对临床诊断有重要意义。
2.头颅影像学检查 通常在早期头颅CT 无异常所见。病情进展快至中晚期可见脑沟变宽，脑室中度扩大，脑萎缩，MRI 可见皮质萎缩明显白质无特殊所见，排除其他各种局灶性脑病，有助于临床诊断。
3.正电子脑扫描(PET) 可见颞叶代谢率降低或两半球不对称。
4.脑活检 特征性光镜和电镜所见对临床确诊具有重要意义。
鉴别诊断
临床诊断CJD 时，应与Alzheimer 病、皮质下动脉硬化性白质脑病(Binswager 病)、多梗死痴呆、多灶性白质脑病、进行性核上性麻痹、橄榄脑桥小脑萎缩、脑囊虫、肌阵挛性癫痫等相鉴别。
治疗方案
目前，CJD 仍属于无法治愈的致死性疾病，临床只能对症处理并发症及给予支持治疗。随着人们对该病发病机制的逐渐阐明，不远的将来人们有可能找到治愈这类疾病的原则与方法，能找到控制PrPC 转变为PrPSC 或PrPCJD 的途径，因为人们已经发现缺乏PrPC 基因的鼠并不发生CJD，因此，应用反义寡核甘酸或基因治疗，可能达到预期目的。另一有利方面，此组疾病的防治已引起WHO 及其相关机构的高度重视。
CJD 患者能否直接传染给人，目前不能得出确切结论，也未发现医务人员较其他职业工作者易患CJD 的报告。即使这样，从防患于未然出发，宜注意以下几点：①医务人员或实验室工作者，若皮肤破损暂勿直接接触患者或实验材料；②CJD 患者用过的注射器及检查器械等，尽可能一次性处理；③CJD 患者脑活检器械应设标志，每次均要高压消毒；④必要时可放入5.25%次氯酸钠液浸泡60min以上。
并发症
病变损害皮质、底节、丘脑、小脑、脑干甚至脊髓前角等广泛中枢神经系统，由于精神、意识、智能障碍，导致可以出现各系统功能失调及障碍，如延髓麻痹可致进食困难、呛咳、肺部感染；脑干病变也可影响心血管功能；长期瘫痪卧床引致褥疮等。
预后及预防
预后：本病长期潜伏(数年至30 年)短病程，即发病后进展快，持续性进展，多在数月至1 年内死亡，少数亦在2 年内死亡，极个别报告几年病程者，无特效疗法。预后极差。
预防：至今尚无证据在人皮肤无损伤情况下一般接触导致传染患病者。研究证明外分泌物包括眼泪、鼻涕、唾液和粪便等，均无传染性的报道，流行病学亦未发现一般医疗护理接触CJD 发病者。
基于以上情况预防重点应是严格处理CJD 病人的脑组织、血和脑脊髓以及与病人组织体液接触或用过的手术器械、敷料及其废弃物，要采取严格消毒措施。手术器械可在高压132℃ 60min 或10%次氯酸纳溶液浸泡60min 共3 次。或1N氢氧化钠溶液浸泡30min，共3 次。敷料和尸检病理组织以焚烧处理为宜，取血注射器和针头宜用一次性制品，用后应作严格销毁焚烧处理为妥善。医护接触病人尤其取血、注射或手术要避免皮肤黏膜损伤或带手套以免造成“自家接种”遭致传染的危险性。
流行病学
CJD 广泛分布于世界50 多个国家和地区，已有数千例被证实的报告。年均发病率通常为1/100 万。但是，在一些国家和地区确有较高的发病率。
发病年龄50～75 岁，最小16 岁，最高80 岁，男女发病相等。本病与Kuru病不同。无地理分布局限性，大多数呈散发性发病，有家族史者约5%～10%。根我国发病率不详，中国农业部于2001 年2 月14 日发布的《中国疯牛病风险分析与评估》报告中称疯牛病传入中国的风险极小。但自1980 年首例临床病理报告以来至1992 年已有28 例临床病理报告。并广泛分布于全国各省区。
传染途径有：
1.人对人传染 家族史只5%～10%，一般接触传染发病尚无证据，但病人对病人医源性传染已有报告，角膜移植、针电极脑电图、外科手术传染发病均有报告。近年已有4 例由于接受人类垂体生长激素代替治疗发生CJD 的报告。
2.动物传染给人类 利比亚人食用羊脑而使其发病率高，即羊瘙痒症传给人类，这种可能性虽然存在，但有待证实。
3.体内存在潜伏感染致病因子，在外界环境因素诱发或遗传因素作用下发病等尚未定论。