疾病别名：
苯酮尿症,苯丙氨酸羟化酶缺乏症,phenylalanine hydroxylase
疾病代码
ICD:E70.1
疾病分类
神经内科
疾病概述
苯丙酮尿症(phenyl ketonuria ， PKU)是由于肝脏苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase，PAH)缺乏或活性减低而导致苯丙氨酸代谢障碍的一种遗传性疾病。在遗传性氨基酸代谢缺陷疾病中比较常见。本病遗传方式为常染色体隐性遗传。临床表现不均一，主要临床特征为智力低下、精神神经症状、湿疹、皮肤抓痕征及色素脱失和鼠气味等，脑电图异常。多在儿童及青少年中发病。
疾病描述
苯丙酮尿症(phenyl ketonuria ， PKU)是由于肝脏苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase，PAH)缺乏或活性减低而导致苯丙氨酸代谢障碍的一种遗传性疾病。在遗传性氨基酸代谢缺陷疾病中比较常见。本病遗传方式为常染色体隐性遗传。临床表现不均一，主要临床特征为智力低下、精神神经症状、湿疹、皮肤抓痕征及色素脱失和鼠气味等，脑电图异常。如果能得到早期诊断和早期治疗，则前述临床表现可不发生，智力正常，脑电图异常也可得到恢复。
症状体征
PKU 是一种遗传性疾病，故新生儿即有高苯丙氨酸血症，因未进食，血苯丙氨酸及其有害的代谢产物浓度不高，故出生时无临床表现。如果对新生儿未作苯丙酮尿症筛选，随着喂食的时间延长，血中苯丙氨酸及其代谢产物逐渐升高，临床症状才渐渐表现出来。主要临床表现有：
1.生长发育迟缓 除躯体生长发育迟缓外，主要表现在智力发育迟缓。表现在智商低于同龄正常婴儿,生后4～9 个月即可出现。重型者智商低于50，约14%以上儿童达白痴水平，语言发育障碍尤为明显。这些表现提示大脑发育障碍。限制新生儿摄入苯丙氨酸可防止智力发育障碍，重型PKU 患儿智力发育障碍比轻型者血中苯丙氨酸浓度高，据此可以认为智力发育障碍与苯丙氨酸毒性有关，但更为详细的病理生理机制仍不清楚。
2.神经精神表现 由于有脑萎缩而有小脑畸形，反复发作的抽搐，但随年龄增大而减轻。肌张力增高，反射亢进。常有兴奋不安、多动和异常行为。
3.皮肤毛发表现 皮肤常干燥，易有湿疹和皮肤划痕症。由于酪氨酸酶受抑，使黑色素合成减少，故患儿毛发色淡而呈棕色。
4.其他 由于苯丙氨酸羟化酶缺乏，苯丙氨酸从另一通路产生苯乳酸和苯乙酸增多，从汗液和尿中排出而有霉臭味(或鼠气味)。一般而言，临床表现与PAH 基因突变的类型与临床表型的严重性相关，辅因子缺乏比PAH 蛋白异常的临床表型较轻。
疾病病因
随着年龄的增大，摄入的苯丙氨酸用于合成蛋白的量逐渐减少。出生以后，每天摄入的苯丙氨酸约为0.5g，儿童和成人增加到4g。其中较大部分被氧化成酪氨酸，这一过程主要依赖于苯丙氨酸羟化酶(PAH)，但也需要辅因子参与。如果这一氧化过程发生障碍，则有苯丙氨酸在体内堆积，在此情况下，苯丙氨酸则通过其他途径进行代谢而产生苯丙酮酸有害物质。苯丙酮尿(PKU)就是因为PAH活性减低或缺如而引起的一种遗传性疾病。PAH 活性减低还可使酪氨酸受抑而使黑色素生成减少，羟苯丙酮酸酶受抑而使羟苯酮酸在体内堆积。
病理生理
正常人PAH 蛋白有折叠，并有铁结合位点。铁结合位点结构的保持与位于与活性位点相关的3D 结构中的第349 位的丝氨酸有关，这个位点的丝氨酸与PAH 结构的稳定性聚合和PAH 的催化性质也具重要性。最常见的PAH 突变中的某些突变即发生于催化区和四聚体区的交界处。
不同的PAH 基因的突变使PAH 活性受影响的程度不同，对PAH 结构的影响也不一样。大多数学者认为PAH 突变的基因型与表型之间有相关，只少数病人例外。Guldberg 等人认为：部分病人PAH 突变的基因型与表型之间的不一致可能是由于用以检查突变的方法或者由于表型分类不同所致。不同的国家和地区PKU 患者PAH 基因突变有所不同，我国北方和南方人群PAH 基因突变类型分布也不一致。PAH蛋白除了在肝脏细胞中表达外，在非肝脏组织中也有表达，包括肾脏、胰腺和脑。肾脏中PAH 一级结构与肝脏中的一致，只是其调节不同于肝脏中的PAH，但在机体苯丙氨酸平衡中，肾脏的PAH 可能起作用。除了肝PAH 活性缺如或降低可引起PKU 外，还有PAH 的辅因子发生变化也可引起。参与PAH 作用的主要辅因子有5，6，7，8-四氢生物蝶呤(5，6，7，8-tetrahydrobiopterin)，此物质为苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸羟化必须的辅因子。另一种可引起PKU 的酶是二氢蝶呤还原酶。据此，PKU 的发病牵涉到至少3 种酶基因，其中一个基因发生突变即可引起PAH 活性缺如或减低，从而引起PKU。
诊断检查
诊断：本病诊断应强调早期诊断，以便得到早期治疗，以避免智力发育障碍。要得到早期诊断必须在新生儿中进行苯丙酮尿症的筛查。
1.筛查方法 国际上公认的常规筛查方法为Guthrie 发现的细菌抑制法。国内已有PKU 筛查试剂盒供应。此方法是根据患儿血对培养的变异性枯草杆菌生长带的大小来估计血中苯丙氨酸的水平。如果估计的血苯丙氨酸的水平在0.24mmol/L 则为阳性。此方法可用于出生后3～5 天的婴儿。对有家族史的新生儿更应进行新生儿期筛查。
2.苯丙氨酸负荷试验 此试验可以直接了解PAH 的活性。负荷剂量为口服苯丙氨酸0.1g/kg，连服3 天。经典的PKU 患儿血中苯丙氨酸水平在1.22mmol/L以上，轻型者则常在1.22mmol/L 以下，后一种结果提示这些患儿可能是无PKU的高苯丙氨酸血症。
3.病因诊断 引起苯丙酮尿症的基因是PAH 基因，病因诊断就是检测PAH基因突变。PAH 基因突变的检测不仅可以对患者做出病因诊断，而且对胎儿可做出产前诊断。基因型与表型之间在大多数病人中存在相关性。不同的突变类型对PAH 活性的影响程度也不相同，因此检测PAH 基因突变对判定预后和指导治疗也有指导意义。
检测PAH 基因的突变方法很多，但多以多聚酶链式反应(PCR)再联合后述检测方法中的1 种或2 种，包括单链构形多态性(SSCP)、限切酶片段长度多态性(RFLP)、变性梯度凝胶电泳(DGGE)、DNA 直接测序、突变位点特异性寡核苷酸探针(ASO)、PCR-聚丙烯胺凝胶电泳-银染色、双脱氧指纹法、扩增不应性突变系(anplification refractory mutation system，ARMS)、酶错配裂解方法等。可以分析扩增的DNA，也可对RNA 进行SSCP 分析。分析标本用周围血淋巴细胞，产前诊断可分析极体(配子产物)。分析极体和ASO 可作产前诊断，对已知突变位点的PAH 基因也可用ASO 方法检查。我国最常见的PAH 基因突变有5 种：R243Q、Y204C、V399V、Y356X、R413P，此5 种PAH 基因突变占56.7%。在突变中以点突变最常见，占突变类型中的77.4%。
实验室检查：
1.尿苯丙酮酸试验 由于患儿尿中排出苯丙酮酸增多，可作定性试验。方法有：
(1)三氯化铁试验：将5%三氯化铁滴入5ml 尿中立即出现绿色反应则为阳性。新生儿尚未喂食，此试验呈阴性。枫糖尿病者尿也可呈阳性，故此试验特异性较差。
(2)2，4-硝基苯肼试验：如果产生黄色混浊沉淀则为阳性。
2.血苯丙氨酸测定 正常人血中苯丙氨酸为60～180μmol/L，PKU 患者可高达600～3600μmol/L。如果以258μmol/L 为正常人与PKU 病人的分界点，则有高达4%的假阳性。用色层析法则在生后几天的新生儿中可出现假阴性。MS/MS 法可减少假阳性率，此方法可同时测定血苯丙氨酸和酪氨酸，并可计算苯丙氨酸/酷氨酸比值。如果以比值2.5 为正常儿童与患PKU 者的分界点，则可将假阳性减少到1%。故目前多用此方法来筛选新生儿苯丙酮尿症。此方法还可用来筛选半乳糖血症、枫糖尿病、同型胱氨酸尿症和先天性甲状腺功能减低症，一次检查可以筛选多种先天性疾病。
其他辅助检查：
1.CT 和MRI 检查 可有脑萎缩。
2. 脑电图检查 对有抽搐或震颤临床表现者常有高度节律不齐(hyperarrhythmia)，即表现为原发性高电压的徐波和棘波。
鉴别诊断
经典型和辅因子缺乏引起的PKU 病人均有高苯丙氨酸血症，但有高苯丙氨酸血症者不一定引起PKU，故PKU 应与其他高苯丙氨酸血症者进行鉴别。一过性高苯丙氨酸血症虽然引起此症的病因也是由于PAH 有缺陷，但不是由于PAH 基因突变，而是PAH 未成熟，导致血中苯丙氨酸浓度升高达1.22mmol/L,但随时间的推移，血苯丙氨酸浓度可降至正常，通过随访血中苯丙氨酸水平可以鉴别。
转氨酶性高苯丙氨酸血症是由于苯丙氨酸转氨酶缺乏所引起。此症不引起苯丙酮尿症，一般情况下血中苯丙氨酸水平正常，只是在进食高蛋白饮食时血苯丙氨酸浓度升高，苯丙氨酸代谢产物水平也正常，故与PKU 症不难鉴别。轻型PKU 也只有高苯丙氨酸血症与辅因子引起的PKU 的鉴别,可通过基因诊断和测定血中酪氨酸水平或苯丙氨酸负荷试验测定苯丙氨酸和酪氨酸的比值进行鉴别。
治疗方案
PKU 症是遗传性疾病，PAH 基因突变是无法根治的。但可避免高苯丙氨酸血症所带来的严重后果(即对大脑的损害)。治疗方法主要是饮食中限制苯丙氨酸摄入量。
人的大脑发育在出生后头1 年(特别是头半年)是最重要的时期，故饮食治疗应从新生儿开始。饮食治疗的原则是：既要限制饮食中苯丙氨酸摄入量，又要给予足量的生长发育所需要的营养物质。饮食治疗如果在出生后5个月才开始，则大部分患儿有智力低下；4～5 岁时才开始饮食治疗，则只能使抽搐发作和行为异常得到减轻饮食中的苯丙氨酸的量应随年龄增长而逐渐减少。一般2个月新生儿苯丙氨酸摄入量为50～70mg/(kg?d)；3～6个月40mg/(kg?d)；2岁25～30mg/(kg?d)；4岁以上10～30mg/(kg?d)。饮食治疗的目的是使血中苯丙氨酸保持在0.24～0.6mmol/L。一般认为要坚持10 年。在限制苯丙氨酸摄入饮食治疗的同时，联合补充酪氨酸或用补充酪氨酸取代饮食中限制苯丙氨酸的饮食治疗，较多学者认为不需要也不可能替代。饮食中补充酪氨酸可以使毛发色素脱失恢复正常，但对智力进步无作用。
在限制苯丙氨酸摄入的饮食治疗过程中，应密切观察患儿的生长发育、营养状况及血中苯丙氨酸水平及副作用。副作用主要是其他营养缺乏，可出现腹泻、贫血(大细胞性)、低血糖、低蛋白血症和烟酸缺乏样皮疹等。
并发症
无相关资料。
预后及预防
预后：本病的预后取决于PAH 活性减低的程度和是否能早期诊断和早期治疗。轻度PAH 活性减低者，可能只有轻度高苯丙氨酸血症，智力不受损害，能够得到早期诊断和早期治疗者预后良好。
预防：患PKU 症妇女在怀孕前和怀孕过程中也应采用饮食治疗，使血中苯丙氨酸降低到允许水平0.6mmol/L，否则对胎儿带来严重后果。一般而言，对胎儿安全的母亲血中苯丙氨酸水平在0.24～0.36mmol/L(4～6mg)。如果患有PKU 的妊娠母亲高苯丙氨酸血症得到控制，前述对胎儿的不良的严重影响将可完全避免。
流行病学
本病为一种典型的隐性遗传疾病，多在儿童及青少年中发病。特点是患者尿中可排泄大量的苯丙酮酸。
相关出处
《内科学第五版》、《外科学第五版》、《儿科学第六版》、《内科学第六版》