MLH1
MLH1（MutL Homolog 1），全称为 MutL 同源物 1，是 DNA 错配修复（MMR）系统的核心组件。在 DNA 复制过程中，MLH1 与 PMS2 形成异二聚体（MutLα），充当“分子火柴人”，负责招募核酸外切酶来切除由 MSH2/MSH6 识别出的错误碱基。MLH1 的功能缺失（dMMR）会导致基因组中重复序列（微卫星）的长度发生改变，即 微卫星不稳定（MSI-H）。MLH1 的胚系突变是 林奇综合征（Lynch Syndrome）最常见的病因之一；而其启动子的表观遗传沉默（甲基化）则是散发性结直肠癌和子宫内膜癌发生 MSI-H 的主要原因。目前，MLH1 缺失是预测实体瘤对 免疫治疗（PD-1 抑制剂）敏感性的金标准生物标志物。
分子机制：修复协调员
MLH1 不直接识别 DNA 错误，而是作为修复过程的“总协调员”。当 MSH2/MSH6 复合物（MutSα）识别出 DNA 复制错误（如碱基错配或插入/缺失环）后，MLH1 与 PMS2 结合形成 MutLα 异二聚体，被招募至损伤位点。
- 稳定性依赖： MLH1 对 PMS2 的稳定性至关重要。如果 MLH1 发生突变或缺失，PMS2 蛋白也会随之被降解。因此，免疫组化（IHC）检测中，MLH1 缺失通常伴随 PMS2 缺失。
- 微卫星不稳定 (MSI)： 当 MLH1 失活，细胞无法修复微卫星序列（简单的重复序列）中的滑动错误。这导致全基因组范围内发生移码突变，产生大量异常的新抗原（Neoantigens），从而引发强烈的免疫反应。
临床景观：遗传与散发的二分天下
MLH1 功能缺失在结直肠癌和子宫内膜癌中极为常见，准确区分是“遗传性”还是“散发性”至关重要。
| 疾病情境 | 变异机制 | 临床鉴别与意义 |
|---|---|---|
| 林奇综合征 (Lynch Syndrome) | 胚系突变 (Germline) | 遗传性非息肉病性结直肠癌。MLH1 是最常见的致病基因之一。患者终生患结直肠癌、子宫内膜癌和胃癌的风险极高。肿瘤通常为 BRAF 野生型。 |
| 散发性 MSI-H 肿瘤 | 启动子甲基化 (Epigenetic) | 约占结直肠癌的 10-15%。多见于老年女性，常伴有 BRAF V600E 突变（CIMP 表型）。BRAF V600E 的存在通常可排除林奇综合征。 |
| CMMRD 综合征 | 双等位基因胚系突变 | 结构性错配修复缺陷。极罕见，儿童期发病，表现为脑瘤、血液恶性肿瘤和咖啡牛奶斑（类似神经纤维瘤病）。 |
治疗策略：免疫治疗的“灯塔”
MLH1 缺失（dMMR）是实体瘤治疗史上最重要的生物标志物之一，它标志着化疗时代的局限和免疫治疗时代的开启。
- 免疫检查点抑制剂 (ICI)： 帕博利珠单抗 (Pembrolizumab) 和 纳武利尤单抗 (Nivolumab)。
*原理：MLH1 缺失导致肿瘤突变负荷（TMB）极高，产生大量新抗原，招募大量淋巴细胞浸润。这类“热肿瘤”对 PD-1/PD-L1 抑制剂反应极佳。KEYNOTE-177 研究确立了帕博利珠单抗在 MSI-H/dMMR 结直肠癌一线治疗中的地位。 - 化疗抵抗： 在早期（II期）结直肠癌中，dMMR 患者通常预后较好，但对 5-氟尿嘧啶（5-FU）单药辅助化疗不敏感，甚至可能有害。因此，II 期 dMMR 患者通常不建议单用 5-FU。
关键关联概念
- 微卫星不稳定 (MSI-H)： dMMR 的分子表现，通过 PCR 检测微卫星位点长度变化来诊断。
- PMS2： MLH1 的强制性伴侣。MLH1 蛋白存在是 PMS2 稳定的前提，IHC 检测中 MLH1 缺失通常导致 PMS2 缺失。
- BRAF V600E： 在结直肠癌中，用于区分散发性 MLH1 缺失（BRAF+）和林奇综合征（BRAF-）的关键辅助指标。
- CIMP (CpG岛甲基化表型)： 散发性 dMMR 肠癌的表观遗传背景，导致 MLH1 启动子高度甲基化。
学术参考文献与权威点评
[1] Papadopoulos N, et al. (1994). Mutation of a mutL homolog in hereditary colon cancer. Science.
[学术点评]：里程碑式发现。成功克隆了 MLH1 基因，并证实其胚系突变是林奇综合征（HNPCC）的主要遗传基础。
[2] Herman JG, et al. (1998). Incidence and functional consequences of hMLH1 promoter hypermethylation in colorectal carcinoma. PNAS.
[学术点评]：揭示了散发性 MSI-H 结直肠癌的分子机制——MLH1 启动子甲基化，解释了非遗传性 dMMR 的成因。
[3] Le DT, et al. (2015). PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. New England Journal of Medicine.
[学术点评]：具有划时代意义的研究。首次证明 MMR 缺陷（dMMR）可以预测肿瘤对 PD-1 阻断剂的临床反应，开启了“泛癌种”免疫治疗的新篇章。
[4] André T, et al. (2020). Pembrolizumab in Microsatellite-Instability-High Advanced Colorectal Cancer. New England Journal of Medicine.
[学术点评]：KEYNOTE-177 研究。证实了帕博利珠单抗在 MSI-H 转移性结直肠癌一线治疗中优于标准化疗，彻底改变了临床指南。
[5] Sargent DJ, et al. (2010). Defective mismatch repair as a predictive marker for lack of efficacy of fluorouracil-based adjuvant therapy in colon cancer. Journal of Clinical Oncology.
[学术点评]：明确了 II 期 dMMR 结直肠癌患者不能从 5-FU 单药辅助化疗中获益，确立了 MLH1/MSI 检测在化疗决策中的指导作用。