HRS-4642

HRS-4642
220px （恒瑞医药研发）
药物类型	KRAS G12D 抑制剂
研发公司	恒瑞医药 (Jiangsu Hengrui)
作用机制	非共价结合 (Non-covalent) 高选择性阻断 KRAS-GTP
给药途径	静脉注射 (IV)
核心适应症	胰腺导管腺癌 (PDAC) 非小细胞肺癌 (NSCLC) 结直肠癌 (CRC)
研发状态	临床 III 期 (2025年10月启动)
注册号	CTR20254212 / NCT07240766

HRS-4642 是由中国恒瑞医药自主研发的一款强效、高选择性 KRAS G12D 抑制剂。

它是国内首个、全球前列进入临床阶段的 G12D 靶向药物。在针对“癌中之王”胰腺癌的治疗探索中，HRS-4642 联合化疗方案显示出了显著优于传统标准疗法的有效率，目前已开展确证性 III 期临床试验。

研发背景与地位

• **弯道超车**：在 KRAS G12D 领域，美国 Mirati 公司的 MRTX1133 曾是开创者，但因口服生物利用度低等制剂难题导致研发进展缓慢。恒瑞医药通过优化分子结构，采用**静脉注射**剂型规避了吸收难题，从而在全球竞赛中实现了身位领先。
• **里程碑**：2025年10月，HRS-4642 正式启动针对晚期胰腺癌的 III 期临床研究，标志着中国原研药在该靶点攻坚战中走在了世界最前列。

作用机制

HRS-4642 是一种**非共价** (Non-covalent) 抑制剂。

• 由于 G12D 突变（甘氨酸变为天冬氨酸）缺乏适合共价结合的基团，HRS-4642 被设计为能与 KRAS G12D 蛋白的 Switch II 口袋进行高亲和力结合（解离常数 Kd 仅为 0.083 nM）。
• 它能将 KRAS G12D 锁定在非活性的 GDP 结合状态，从而阻断下游 MEK/ERK 信号通路的磷酸化，抑制肿瘤细胞增殖。

临床数据 (ESMO 2025)

在 2025 年欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 年会上，恒瑞医药口头报告了 HRS-4642 联合 AG 方案（吉西他滨 + 白蛋白紫杉醇）一线治疗晚期胰腺癌的 Ib/II 期惊艳数据：

• **客观缓解率 (ORR)**：达到 **63.3%**（传统化疗历史数据仅约 20%-30%）。
• **疾病控制率 (DCR)**：高达 **93.3%**。
• **无进展生存 (PFS)**：6个月 PFS 率为 89.3%。
• **安全性**：最常见的不良反应为中性粒细胞减少和白细胞减少，未发生导致治疗终止的严重不良事件，安全性可控。

正在进行的临床试验

• **III 期确证性研究** (CTR20254212)：
  • **入组对象**：携带 KRAS G12D 突变的晚期或转移性胰腺癌患者（一线治疗）。
  • **对照组**：安慰剂 + 吉西他滨 + 白蛋白紫杉醇。
  • **实验组**：HRS-4642 + 吉西他滨 + 白蛋白紫杉醇。
  • **目标规模**：计划入组约 588 人。

参见

• 恒瑞医药
• KRAS
• 胰腺癌
• MRTX1133