PARP抑制剂
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PARP 抑制剂 是现代肿瘤药物研发史上最成功的案例之一，它完美诠释了从“基因发现 (BRCA)”到“机制探索 (合成致死)”再到“临床落地”的转化医学闭环。它是 BRCA1/2 突变和 同源重组缺陷 (HRD) 患者的“救命药”，特别是在卵巢癌维持治疗中彻底改变了临床实践。
PARP抑制剂
文件:PARP Trapping Mechanism.jpg
PARP 抑制剂的双重机制：不仅抑制 PARP 酶的修复活性，更重要的是将 PARP 蛋白“捕获” (Trap) 在 DNA 上，形成路障，导致 DNA 复制叉崩溃。
PARP 抑制剂（Poly (ADP-ribose) Polymerase Inhibitors），即聚ADP-核糖聚合酶抑制剂，是一类利用 合成致死 原理杀灭癌细胞的靶向抗肿瘤药物。
该类药物通过阻断 PARP 酶对 DNA 单链损伤的修复，促使癌细胞内积累大量无法修复的双链断裂。对于自身已存在 同源重组修复 (HRR) 缺陷（如 BRCA1/2 突变）的肿瘤细胞，这种双重打击是致命的；而正常细胞因保留了修复功能，受到影响较小。
基本信息
| 中文名称 | PARP 抑制剂 |
|---|---|
| 英文名称 | PARP Inhibitors (PARPi) |
| 作用靶点 | PARP1, PARP2 |
| 核心机制 | 合成致死、PARP 捕获 (Trapping) |
| 代表药物 | 奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利等 |
| 核心适应症 | 卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌 |
作用机制：不仅是“抑制”
PARP 抑制剂的抗癌效力来源于两个层面的机制叠加：
1. 催化抑制 (Catalytic Inhibition)
- PARP 酶主要负责探测和修复 DNA 单链断裂 (SSB)。
- 药物通过占据 PARP 酶的催化中心，阻断其修复功能，导致单链断裂在 DNA 复制过程中转化为更严重的双链断裂 (DSB)。
2. PARP 捕获 (PARP Trapping)
- 这是新一代 PARP 抑制剂更关键的杀伤机制。
- 药物将 PARP 酶“锁”在 DNA 损伤位点上，形成毒性的蛋白质-DNA 复合物。这就像在铁轨（DNA）上设置了路障（被捕获的 PARP），导致疾驰的火车（DNA 复制叉）脱轨崩溃。
- 合成致死：
临床应用
1. 卵巢癌：维持治疗的基石
PARP 抑制剂彻底改变了卵巢癌的治疗模式。
- 一线维持治疗：对于含铂化疗达到缓解的晚期卵巢癌患者（特别是 BRCA 突变或 HRD 阳性），接续使用 PARP 抑制剂可显著推迟复发（PFS 延长数年甚至达到临床治愈）。
- 全程管理：从一线到后线复发，均有重要地位。
2. 其他实体瘤
- 乳腺癌：用于治疗 HER2 阴性、BRCA 胚系突变的晚期乳腺癌。
- 前列腺癌：用于治疗去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC)，特别是携带 BRCA、ATM 等 DNA 修复基因突变的患者。
- 胰腺癌：一线含铂化疗后的维持治疗。
代表药物
不同药物在“酶抑制活性”和“捕获能力”上存在差异，导致临床给药方式和毒性不同：
- 奥拉帕利 (Olaparib)：全球首个获批，适应症最广，均衡性好。
- 尼拉帕利 (Niraparib)：生物利用度高，半衰期长（每日一次），且具有较强的“穿越血脑屏障”能力，但血小板减少症发生率较高。
- 氟唑帕利 (Fluzoparib)：中国原研药物，具有极强的 PARP 捕获能力。
- 卢卡帕利 (Rucaparib)、他拉唑帕利 (Talazoparib) 等。
不良反应管理
虽然副作用小于化疗，但仍需严密监测：
- 血液学毒性：最常见。包括贫血（需输血）、血小板减少（需停药或减量）、中性粒细胞减少。
- 消化道反应：恶心、呕吐（通常发生在治疗初期，随时间耐受）。
- 乏力：发生率较高，影响生活质量。
- 罕见严重风险：长期使用可能轻微增加骨髓增生异常综合征 (MDS) / 急性髓系白血病 (AML) 的风险（<1.5%）。
伴随诊断
使用 PARP 抑制剂前，通常需要进行基因检测以筛选优势人群：
参考文献
- [1] Lord CJ, Ashworth A. PARP inhibitors: Synthetic lethality in the clinic. Science. 2017.
- [2] Moore K, et al. Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2018. (SOLO-1 研究：确立了奥拉帕利在一线维持治疗中的地位)
- [3] Murai J, et al. Trapping of PARP1 and PARP2 by Clinical PARP Inhibitors. Cancer Res. 2012. (阐明了 PARP 捕获机制)