IPSCs
诱导多能干细胞（Induced Pluripotent Stem Cells, iPSCs）是通过基因转导技术将特定的转录因子导入高度分化的成体细胞（如皮肤或血液细胞），使其发生表观遗传重编程，从而获得类似胚胎干细胞（ESCs）特性的细胞。这一技术由日本科学家山中伸弥（Shinya Yamanaka）于 2006 年首创，并因此获得 2012 年诺贝尔奖。iPSCs 具备无限增殖的自我更新能力和分化为体内三种胚层所有细胞类型的多能性。在临床应用中，iPSC 为疾病建模、个性化药物筛选及“通用型”离体细胞治疗（如 iPSC-CAR-NK）提供了革命性的平台。
分子机制：跨越分化壁垒的重编程
iPSC 的产生是一个表观遗传景观（Epigenetic Landscape）重塑的过程，其核心涉及对细胞“身份信息”的彻底擦除与重建：
- 山中因子（OSKM）的序贯作用： OCT4 和 SOX2 作为核心多能性转录因子，负责开启多能性基因网络；Klf4 抑制细胞凋亡并促进增殖；c-Myc 则负责重塑染色质结构，使 DNA 变得可及。
- 表观遗传复位： 在重编程过程中，成体细胞特征性的 DNA 甲基化模式被擦除，多能性基因（如 NANOG）的启动子发生去甲基化，从而恢复其转录活性。
- MET 转换： 间充质形态的成体细胞通过间充质-上皮转化（MET）转变为紧密聚集的克隆形态，这是重编程成功的关键形态学标志。
- 非整合技术演进： 为解决早期病毒整合带来的致癌风险，现代技术已转向使用 Sendai 病毒、mRNA 或游离载体（Episomal vector）进行瞬时表达，生成的 iPSC 不含外源基因片段。
应用景观：从实验室到临床转化
| 应用领域 | 核心逻辑 | 2025年最新进展 |
|---|---|---|
| 疾病模型 & 类器官 | 利用患者细胞诱导 iPSC，再定向分化为受累器官。 | 高通量类器官芯片已用于模拟阿尔兹海默症及罕见遗传病的精准药物评价。 |
| 再生细胞治疗 | 分化为心肌、神经或胰岛细胞。 | 针对帕金森病的 iPSC 来源多巴胺能神经元移植及黄斑变性的 RPE 细胞移植已进入后期临床。 |
| 免疫细胞工程 (iCI) | 将 iPSC 作为底板进行基因编辑，批量分化为免疫细胞。 | “通用型”iPSC-CAR-NK 药物已获批 IND，有望大幅降低细胞治疗的成本。 |
挑战与质控策略
- 致瘤性评价： iPSC 具有形成畸胎瘤的潜能。临床制剂必须通过超灵敏的残留多能干细胞检测（如数字 PCR）确保完全分化。
- 免疫原性管理： 虽然自体 iPSC 不排斥，但成本极高。目前行业趋势是建立 HLA 纯合子 iPSC 库，或通过基因编辑敲除 HLA 分子，打造“现货型”产品。
- 表观遗传记忆： iPSC 往往携带原组织（如皮肤）的表观遗传印迹。研究正通过小分子组合诱导更高质量的原始（Naive）多能态以消除此类影响。
关键关联概念
- 山中因子： 重编程的分子引擎（OSKM）。
- OCT4 / SOX2： iPSC 维持干性的定海神针。
- 谱系可塑性： iPSC 技术在生物学本质上的底层逻辑。
- 通用型细胞治疗： 基于 iPSC 规模化生产的下一代免疫疗法。
学术参考文献与权威点评
[1] Takahashi K, Yamanaka S. (2006). Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell.
[学术点评]：划时代的研究。首次证明仅通过四个因子即可逆转发育轨迹，开启了干细胞研究的新纪元。
[2] Yu J, et al. (2007). Induced pluripotent stem cell lines derived from human somatic cells. Science.
[学术点评]：与山中伸弥实验室同时期发表，成功在人类细胞中实现重编程，标志着 iPSC 进入临床研究预备阶段。
[3] Mandai M, et al. (2017). Autologous Induced Stem-Cell-Derived Retinal Cells for Macular Degeneration. The New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：再生医学里程碑。全球首个 iPSC 来源组织移植的临床案例，证实了该技术在人体中的安全性。