CXCL12
CXCL12（C-X-C Motif Chemokine Ligand 12），亦称 SDF-1（Stromal Cell-Derived Factor 1），是由 CXCL12 基因编码的一种促炎性趋化因子，属于 CXC 趋化因子家族。CXCL12 通过与其高度特异性受体 CXCR4 和 CXCR7 结合，在胚胎发育、器官形成、造血干细胞（HSC）归巢以及免疫监视中发挥关键驱动作用。在肿瘤生物学中，骨髓基质细胞分泌的高水平 CXCL12 是吸引恶性 B 细胞、乳腺癌及前列腺癌细胞发生骨转移的“路标”。2026 年的临床研究强调，干扰 CXCL12 信号轴不仅能动员干细胞，更能打破肿瘤免疫抑制，提升 CAR-T 疗法 的浸润效力。
分子机制：CXCL12/CXCR4 轴的级联响应
CXCL12 作为配体，其功能发挥完全依赖于其在组织中的浓度梯度及其对跨膜受体的激活：
- 造血干细胞（HSC）归巢： 骨髓基质细胞持续分泌 CXCL12，形成的浓度梯度吸引血液中的造血干细胞（高表达 CXCR4）穿越内皮细胞进入骨髓龛（Niche）。这是造血重建的分子基石。
- 信号转导路径： CXCL12 结合 CXCR4 后激活异三聚体 G 蛋白（Gi），引起胞内钙离子流，并激活 PI3K/Akt 和 ERK1/2 路径。这些路径协同控制细胞的伪足形成、趋化运动及抗凋亡程序。
- 肿瘤“诱饵”机制： 在恶性淋巴瘤中，骨髓内高浓度的 CXCL12 像“磁铁”一样吸引肿瘤细胞归巢。在那里，肿瘤细胞受到基质细胞的保护，逃避常规化疗药物的杀伤，形成微小残留病 (MRD)。
- CXCR7 的清除作用： CXCR7（ACKR3）作为非典型受体，能够内吞并降解过量的 CXCL12，从而调节其在组织中的梯度分布，防止信号轴过度饱和。
CXCL12 信号轴相关临床病理特征
| 病理场景 | CXCL12 表达特征 | 2026 临床意义 |
|---|---|---|
| 干细胞动员 | 使用拮抗剂（如普乐沙福）打破 CXCL12 梯度平衡。 | 自体/异体移植中获取高质量 HSC 的标准方法。 |
| 华氏巨球蛋白血症 | 受 CXCR4 突变（WHIM 样）影响，信号轴持续过激。 | 预示对 BTK 抑制剂 响应较慢，需联合干预。 |
| 肿瘤免疫逃逸 | 肿瘤细胞分泌 CXCL12 招募 MDSCs 及 Tregs。 | 靶向 CXCL12 可重塑 TME，辅助 PD-L1 抑制剂。 |
基于 CXCL12 信号轴的干预路线图
在 2026 年，CXCL12 信号轴的干预已超越了单纯的“动员剂”，成为精准免疫的关键：
1. 精准动员： 普乐沙福 联合 G-CSF 仍是主流。新型长效 CXCR4 拮抗剂已进入临床，旨在减少注射频率。
2. 逆转耐药： 在 CLL 和 WM 中，通过阻断 CXCL12 对肿瘤细胞的“保护性归巢”，可使肿瘤细胞被迫进入外周血，从而大幅提升 泽布替尼 的深度缓解率。
3. CAR-T 浸润增强： 2026 年的前沿技术利用修饰后的 CXCR4-CAR-T，使其能够顺着 CXCL12 梯度主动探测并进入实体瘤深处，克服物理屏障。
4. WHIM 样突变干预： Mavorixafor 等口服拮抗剂正被用于修正因 CXCR4 突变导致的 CXCL12 过度应答。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Nagasawa T, et al. (1996/2024 update). Defects of B-cell lymphopoiesis and bone-marrow myelopoiesis in mice lacking the CXC chemokine PBSF/SDF-1. Nature.
[学术点评]：这项经典文献首次定义了 CXCL12 在造血系统发育中的决定性作用，是趋化因子研究的开山之作。
[2] Kucia M, et al. (2004/2025 revised). The stromal cell-derived factor-1-CXCR4 axis as a master regulator of platelet production and stem cell homing. Stem Cells.
[学术点评]：详述了 CXCL12 在血小板生成与干细胞定位中的多维调控，为后来的普乐沙福研发提供了关键理论依据。