CAR-NK
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CAR-NK 疗法（英文：Chimeric Antigen Receptor NK Cell Therapy），全称为嵌合抗原受体 NK 细胞疗法，是一种利用基因工程技术修饰自然杀伤细胞 (NK) 的新型过继性细胞免疫治疗。
与著名的 CAR-T 类似，CAR-NK 通过转入 CAR 基因，使 NK 细胞获得精准识别肿瘤表面抗原的能力。但与 CAR-T 不同的是，CAR-NK 具有不引起移植物抗宿主病 (GVHD) 的特性，因此可以利用异体来源（如脐带血）制备成“现货通用型”（Off-the-shelf）药物，有望大幅降低细胞治疗的成本并缩短等待时间[1]。
结构与机制
CAR-NK 细胞保留了 NK 细胞天然的杀伤机制，同时获得了 CAR 赋予的特异性，形成了“双重杀伤”模式：
- CAR 介导的特异性杀伤：
- 类似于 CAR-T，通过膜表面的 scFv（单链抗体片段）识别肿瘤抗原（如 CD19），通过胞内的信号域（通常是 CD3ζ 加上共刺激因子如 CD28 或 4-1BB）激活 NK 细胞。
- 注：针对 NK 细胞的生理特性，科学家常使用 DNAX 激活蛋白 10 (DAP10) 或 DAP12 作为特异性信号域。
- 天然受体介导的广谱杀伤：
- 即使肿瘤细胞下调了靶抗原（导致 CAR 失效），NK 细胞仍可通过天然的杀伤受体（如 NKp30, NKp44, NKp46）或 ADCC 效应 识别并清除肿瘤，从而减少由抗原丢失引起的复发。
CAR-NK 与 CAR-T 的对比
CAR-NK 被视为下一代细胞免疫治疗的有力竞争者，主要解决了 CAR-T 存在的安全性及成本痛点。
核心特征对比表
| 维度 | CAR-T | CAR-NK |
|---|---|---|
| 细胞来源 | 主要为自体 (Autologous) 需“一人一制备” |
可为异体 (Allogeneic) 如脐带血、NK92细胞系、iPSC |
| 通用性 | 差 (异体回输会导致致死性 GVHD) | 极佳 (Off-the-shelf) 异体回输不引发 GVHD |
| 安全性 | CRS / ICANS 风险高 常需进 ICU 监护 |
安全性高 极少发生严重 CRS 或神经毒性 |
| 杀伤机制 | 单一 (仅依赖 CAR) | 双重 (CAR + 天然受体) |
| 体内持久性 | 长 (可存活数年，形成免疫记忆) | 短 (通常数周) 这是目前的劣势也是安全优势 |
| 制备成本 | 极高 (数十万美元) | 较低 (可规模化工业生产) |
优势与挑战
核心优势
- 现货供应 (Off-the-shelf)： 可以提前大规模制备并冷冻保存，患者随到随用，无需像 CAR-T 那样等待数周的制备期。
- 安全性优越： NK 细胞分泌的细胞因子主要是 IFN-γ 和 GM-CSF，较少分泌诱发细胞因子风暴 (CRS) 的核心因子 IL-6 和 IL-1。
- 不易逃逸： 保留了 NK 细胞天然的杀瘤机制，即使肿瘤抗原丢失，仍有机会杀伤肿瘤。
技术挑战
- 持久性差 (Persistence)： NK 细胞在体内的自然寿命较短，且缺乏像记忆性 T 细胞那样的长期存续能力。目前研究方向包括添加 IL-15 基因以延长其存活时间。
- 转导效率低： 原代 NK 细胞对病毒载体的转导具有天然抵抗力，基因修饰难度比 T 细胞大。
- 冻存敏感： NK 细胞对冷冻复苏过程较为敏感，活性容易受损。
临床现状
目前 CAR-NK 尚无获批上市产品，但全球已有大量临床试验正在进行中。
- 靶点： 集中在血液肿瘤的 CD19 (白血病/淋巴瘤) 和 BCMA (骨髓瘤)，以及实体瘤的 HER2、Mesothelin 等。
- 里程碑研究： 2020年，《新英格兰医学杂志》(NEJM) 发表了 MD Anderson 癌症中心的临床结果：使用脐带血来源的 CD19 CAR-NK 治疗 11 名复发难治性淋巴瘤患者，73% 获得缓解，且无一例发生细胞因子风暴或神经毒性，亦无 GVHD[1]。
历史沿革
- 1975年： 自然杀伤细胞 (NK) 被首次发现。
- 1995年： 科学家开始尝试构建 CAR-NK 细胞。
- 2000年代： 建立了 NK92 细胞系作为稳定的 CAR 载体来源。
- 2020年： 首个令人信服的 CAR-NK 临床数据在 NEJM 发表，确立了其作为 CAR-T 安全替代方案的地位。