ADC
ADC（Antibody-Drug Conjugate，抗体偶联药物）是一类由单克隆抗体、化学接头（Linker）和小分子细胞毒素（Payload/Warhead）偶联而成的高效靶向生物药。其核心设计理念是利用抗体的特异性靶向作用，将高毒性的化药分子精确输送至肿瘤细胞内部。这种“生物导弹”机制极大地拓宽了治疗窗口（Therapeutic Window），在实现强效杀伤的同时，降低了对正常组织全身性的毒副作用。目前，以 Enhertu (DS-8201) 为代表的第三代 ADC 正在重塑实体瘤的治疗格局。
杀伤机制：从靶点识别到内吞释放
ADC 药物的药效学过程是一场微观层面的“特洛伊木马”行动：
- 识别与循环： ADC 进入血液循环后，抗体部分寻找高表达特定抗原（如 HER2、Trop2）的肿瘤细胞并与之结合。
- 内吞与降解： 结合后的 ADC 通过抗原介导的内吞作用进入胞内（Endocytosis）。随后在溶酶体中，酸性环境或特定酶（如组织蛋白酶 B）剪切 Linker，释放高毒性 Payload。
- 凋亡与旁观者杀伤（Bystander Effect）： Payload 导致肿瘤细胞凋亡。若 Payload 具备膜通透性，它还可弥散至邻近的抗原低表达细胞中进行二次杀伤，有效克服肿瘤的异质性。
ADC 药物的技术代际演进
| 代际对比 | 技术特征 | 代表药物 |
|---|---|---|
| 第一代 | 非定点偶联，Linker 不稳定，DAR 均一性差。 | Mylotarg |
| 第二代 | Payload 毒性增强，稳定性提升，但存在脱靶毒性。 | Kadcyla (T-DM1) |
| 第三代 | 定点偶联，高 DAR 值 (约 8)，强旁观者效应。 | Enhertu, Trodelvy |
首席科学家点评 (Chief's Perspective)
ADC 的成功在于其对“木桶理论”的完美应用：抗体决定上限，Payload 决定下限，Linker 决定核心稳定性。在 **SinoCellGene** 的布局中，我们高度重视 DAR 的精准均一化——不均一的 DAR 是导致 ADC 在体内代谢动力学（PK）不稳定及产生毒副作用的主要诱因。未来的研发方向应聚焦于双抗 ADC (BsADC) 以及针对免疫抑制微环境的新型载荷，力求突破实体瘤的耐药瓶颈。
参考文献与学术点评
[1] Chau C H, et al. (2019). Antibody-drug conjugates for cancer. The Lancet.
[学术点评]：ADC 领域的综述性巨作，详尽描述了从传统化疗到精准靶向的技术跃迁逻辑。
[2] Nakada T, et al. (2019). The Design of Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a) and its Application. Chem Pharm Bull.
[学术点评]：第一手解析了三代 ADC 标杆 Enhertu 的设计理念，特别是其可裂解 Linker 与高 DAR 配比的突破。
[3] Beck A, et al. (2017). Strategies and challenges for the next generation of antibody–drug conjugates. Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：指明了未来 ADC 药物在定点偶联技术与新型 Payload 开发上的战略方向。