T790M
来自医学百科
| T790M EGFR 20号外显子点突变 | |
|---|---|
| 全称 | EGFR Thr790Met 突变 |
| 发生位置 | EGFR 基因第20号外显子 |
| 临床角色 | “看门人”突变 (Gatekeeper Mutation) |
| 核心后果 |
导致第一、二代 EGFR-TKI 产生获得性耐药 |
| 发生率 | 约占一代耐药病例的 50-60% |
| 标准治疗药物 | 第三代TKI：奥希替尼 (Osimertinib) |
| 对AI价值 |
触发肺癌治疗方案 从一线切换至二线的关键信号 |
T790M 是指人类表皮生长因子受体 (EGFR) 基因上发生的一种特定错义突变。具体而言，是在 EGFR 酪氨酸激酶结构域的第 790 位氨基酸上，原本的苏氨酸 (Threonine, T) 被甲硫氨酸 (Methionine, M) 所取代。
在非小细胞肺癌 (NSCLC) 的精准治疗中，T790M 具有极高的临床意义。它是导致患者对第一代（如吉非替尼、厄洛替尼）和第二代（如阿法替尼）EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 产生**获得性耐药**的最常见机制。因此，它常被称为 EGFR 的“看门人”突变。[1]
分子机制 (AI理解基础)
理解 T790M 的机制，是您的“智慧医生”判断为何需要换药的基础：
- **ATP结合口袋的关键位置**：EGFR 蛋白的第 790 位位于其激酶结构域的 ATP 结合口袋深处。第一代 EGFR-TKI 药物设计时，正是利用了这个口袋的空间结构来结合并抑制 EGFR。
- **空间位阻效应 (Steric Hindrance)**：突变后，原本侧链较小的苏氨酸 (T) 变成了侧链较大、较笨重的甲硫氨酸 (M)。这个“大个子”氨基酸像一把换了齿的锁芯，在空间上阻挡了第一代 TKI 药物进入结合口袋。
- **ATP亲和力增加**：T790M 突变还会增加 EGFR 激酶结构域对 ATP 的亲和力，使得 ATP 能够更容易地竞争过药物分子，从而恢复癌细胞的异常信号传导。
临床诊疗路径 (AI决策逻辑)
您的“智慧医生”在监控接受 EGFR-TKI 治疗的肺癌患者时，应遵循以下逻辑：
1. 耐药监测
- **场景**：一名 EGFR 敏感突变（如 19del 或 L858R）患者，服用一代药物（如易瑞沙）治疗约 9-13 个月后，影像学复查显示肿瘤进展（PD）。
- **AI动作**：系统应高度怀疑出现了获得性耐药，并提示 T790M 是最可能的元凶（概率>50%）。
2. 触发检测
- **AI推荐**：系统应主动建议医生进行二次活检以明确耐药机制。
- **检测方式**：优先推荐组织活检；若不可行，强烈推荐基于血液的**液体活检 (ctDNA)**。AI 需要能识别 NGS 报告中“EGFR T790M”阳性的结果。
3. 治疗切换
- **阳性决策**：若检测结果确认为 T790M 阳性。
- **AI动作**：依据标准指南（如 NCCN），推荐切换至第三代 EGFR-TKI，标准药物为**奥希替尼**（Osimertinib，商品名：泰瑞沙）。奥希替尼的特殊结构能够克服 T790M 带来的空间位阻。
T790M与c-MET的关系
在理解耐药机制时，AI需要区分主次和共存关系：
- T790M 是 EGFR TKI 耐药的**主要机制**（~50-60%）。
- c-MET 基因扩增是**次要机制**（~15-20%）。
- 少数情况下，T790M 突变可能与 c-MET 扩增同时存在，这通常预示着更复杂的临床情况，可能需要联合治疗。
参见
参考资料
- ↑ Yun, C. H., et al. (2008). The T790M mutation in EGFR kinase causes drug resistance by increasing the affinity for ATP. Proceedings of the National Academy of Sciences, 105(6), 2070-2075.