N-Myc
N-Myc（由 MYCN 基因编码）是 Myc 转录因子家族的重要成员（另外两位是 c-Myc 和 L-Myc）。与 c-Myc 在全身广泛表达不同，N-Myc 的表达具有高度的组织特异性，主要集中在胚胎发育期的神经嵴（Neural Crest）及神经前体细胞中。
在临床病理中，N-Myc 臭名昭著。MYCN 基因的异常扩增（Amplification）是儿童最常见的颅外实体瘤——神经母细胞瘤（Neuroblastoma）的核心驱动事件。检测肿瘤组织中是否存在 MYCN 扩增，是判断患儿预后极差、必须接受高强度化疗的“金标准”。
在正常的胚胎发育过程中，N-Myc 扮演着至关重要的角色。它是保持神经祖细胞“未分化”和“快速增殖”状态的关键。
- 时空特异性： 与 c-Myc 在全身细胞表达不同，N-Myc 仅在发育中的脑、肾脏和肢芽中高表达。
- 命运决定： N-Myc 的表达必须在特定时间点被关闭，神经细胞才能停止分裂并分化为成熟的神经元。如果 N-Myc 无法关闭，细胞将保持干细胞样状态并无限增殖，最终可能导致肿瘤。
在约 20-25% 的神经母细胞瘤患者中，MYCN 基因不仅是活跃的，而且发生了惊人的基因扩增（Gene Amplification）。
| 病理特征 | 机制与临床意义 |
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| 双微体 (Double minutes) |
• 染色体外DNA：扩增的 MYCN 基因通常不存在于正常染色体上，而是形成成百上千个游离的环状 DNA 片段（双微体），导致 N-Myc 蛋白表达量达到正常细胞的数百倍。
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| 高危指标 (High Risk) |
• 预后判官：无论患儿年龄或肿瘤分期如何，只要检测到 MYCN 扩增，即被直接归类为高危组（High-risk）。这类肿瘤生长极快、易转移且对常规化疗耐药。
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| 神经内分泌前列腺癌 (NEPC) |
• 谱系转化：当前列腺癌产生抗雄激素耐药时，常通过过表达 N-Myc 发生“谱系可塑性”变化，转化为侵袭性极强的神经内分泌癌。
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与 c-Myc 一样，N-Myc 缺乏药物结合口袋，长期以来被认为是“不可成药”（Undruggable）的。但近年来出现了几种间接打击策略：
- BET 抑制剂： N-Myc 的转录极度依赖表观遗传阅读器 BRD4。使用 BET 抑制剂（如 JQ1）可以切断 N-Myc 的转录源头，使其“熄火”。
- 极光激酶 A (Aurora A) 抑制剂： Aurora A 蛋白能通过物理结合保护 N-Myc 不被降解。抑制 Aurora A 会破坏这种保护伞，诱导 N-Myc 蛋白被泛素化降解。这是目前临床试验中的明星策略。
关键文献
[1] Brodeur G M, et al. (1984). Amplification of N-myc in untreated human neuroblastomas correlates with advanced disease stage. Science.
[历史性文献]：首次建立了 MYCN 扩增与神经母细胞瘤不良预后之间的直接联系，奠定了现代神经母细胞瘤风险分层的基础。
[2] Rickman D S, et al. (2018). N-myc drives neuroendocrine prostate cancer initiated from human prostate epithelium. Science.
[近期突破]：揭示了 N-Myc 在前列腺癌向神经内分泌癌转化（耐药机制）中的核心驱动作用。