FBP
FBP1（Fructose-1,6-bisphosphatase 1，果糖-1,6-二磷酸酶 1）是糖异生途径（Gluconeogenesis）的关键限速酶，主要在肝脏和肾脏中高表达。它催化 1,6-二磷酸果糖 (F-1,6-BP) 水解为 6-磷酸果糖，这一过程正好与糖酵解中的“油门”酶 PFK1 (磷酸果糖激酶-1) 相抗衡。在肿瘤生物学中，FBP1 被公认为是一种强效的代谢类肿瘤抑制因子。绝大多数癌细胞为了维持高水平的糖酵解（瓦尔堡效应），会通过启动子甲基化等机制“沉默”FBP1 的表达。有趣的是，FBP1 还具有非酶学的“兼职”功能：它可以易位至细胞核，直接结合并抑制 HIF-1α 的转录活性，从而阻断血管生成和肿瘤侵袭，这一机制独立于其代谢活性。
分子机制：代谢刹车与核内卫士
FBP1 的功能远超出了传统的教科书定义，它通过双重机制对抗肿瘤的恶性进展。
- 拮抗瓦尔堡效应 (Metabolic Role)：
FBP1 催化 F-1,6-BP 转化为 F-6-P，这直接逆转了糖酵解的通量。
关键效应： 肿瘤细胞若表达 FBP1，会显著降低胞内 F-1,6-BP (FBP) 的浓度。由于 FBP 是 PKM2 四聚体形成的必需激活剂，FBP1 的存在间接抑制了 PKM2 的活性，并阻断了糖酵解途径产生 ATP，迫使细胞依赖氧化磷酸化，从而抑制了肿瘤细胞在缺氧环境下的生存优势。 - 核内转录抑制 (Moonlighting Function)：
在特定条件下（如缺氧），FBP1 能够进入细胞核。它通过其 N 端结构域直接结合 HIF-1α 的抑制性结构域，阻止 HIF-1α 招募共激活因子（如 p300），从而抑制 VEGF、GLUT1 等缺氧应答基因的转录。这种功能不依赖于其磷酸酶活性。
FBP1入核抑制HIF-1α转录活性
临床图谱：沉默的抑癌基因
表观遗传沉默 (Epigenetic Silencing)
与 TP53 等常发生突变的抑癌基因不同，FBP1 在肿瘤中很少发生序列突变，而是主要通过启动子高甲基化或组蛋白去乙酰化导致的转录沉默而失活。这使得 FBP1 成为“表观遗传治疗”的理想靶点。
| 疾病类型 | 表达/变异特征 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 透明细胞肾癌 (ccRCC) | 广泛丢失 | ccRCC 的标志性特征是糖原和脂质堆积。FBP1 的丢失是导致这种“糖原贮积病样”表型的核心原因，与极差的预后相关。 |
| 肝细胞癌 (HCC) | 启动子甲基化 | FBP1 低表达不仅促进糖酵解，还解除了对肝星状细胞的抑制，促进肿瘤微环境的纤维化。 |
| 胃癌 | 表达下调 | FBP1 沉默与胃癌的分化程度低、淋巴结转移及不良预后显著相关。恢复 FBP1 可增加对化疗药物的敏感性。 |
| 先天性果糖二磷酸酶缺乏症 | 胚系突变 (罕见) | 常染色体隐性遗传病。患者在禁食状态下无法进行糖异生，导致严重的低血糖和乳酸酸中毒。 |
治疗策略：唤醒沉睡的基因
由于 FBP1 在肿瘤中多为表达沉默而非缺失，治疗策略集中在通过表观遗传药物恢复其表达。
- 去甲基化药物：
使用 DNMT 抑制剂（如 5-氮杂胞苷, 5-Aza）可以逆转 FBP1 启动子的甲基化状态，重新激活基因转录。这在肺癌和肝癌模型中已显示出抑制瓦尔堡效应的效果。 - HDAC 抑制剂：
组蛋白去乙酰化酶抑制剂（如 Panobinostat）可通过增加染色质的可及性来恢复 FBP1 表达。常与去甲基化药物联用。 - 合成致死策略：
FBP1 缺失的癌细胞极度依赖糖酵解。抑制糖酵解的其他途径（如使用 2-DG）或靶向其代偿性代谢通路（如谷氨酰胺代谢）可能对 FBP1 阴性肿瘤具有特异性杀伤力。
学术参考文献与权威点评
[1] Li B, et al. (2014). Fructose-1,6-bisphosphatase opposes renal carcinoma progression. Nature. 2014;511(7507):62-67.
[学术点评]：里程碑论文。首次揭示了 FBP1 在肾癌中的非代谢性抑癌功能，发现其通过直接结合 HIF-1α 抑制其核功能，解释了为何 ccRCC 总是丢失 FBP1。
[2] Dong C, et al. (2013). Loss of FBP1 by Snail-mediated repression provides a metabolic advantage in basal-like breast cancer. Cancer Cell. 2013;23(3):316-331.
[学术点评]：机制连接。阐明了上皮间质转化 (EMT) 转录因子 Snail 如何通过抑制 FBP1 来重塑代谢，从而将肿瘤转移与糖代谢联系起来。
[3] Hirata M, et al. (2016). Frequency of FBP1 hypermethylation in hepatocellular carcinoma and its clinical significance. Digestive Diseases and Sciences. 2016;61(11):3210-3218.
[学术点评]：临床应用。确认了启动子高甲基化是肝癌中 FBP1 失活的主要机制，并提出其作为预后标志物的潜力。
[4] Visinoni S, et al. (2012). The role of regulated hepatic gluconeogenesis in energy homeostasis and metabolic disease. Cell Metabolism. 2012;15(4):410-421.
[学术点评]：生理功能。综述了 FBP1 在全身能量稳态中的核心地位，以及其活性失调在 2 型糖尿病高血糖中的作用。