P300
p300（亦称 EP300 或 E1A binding protein p300）是一种高度保守的转录共激活因子，具备强效的 组蛋白乙酰转移酶 (HAT) 活性。它通过乙酰化组蛋白（如 H3K27）来松弛染色质结构，并作为物理支架募集转录机械，从而精确调控数千个基因的表达。在 免疫学 语境下，p300 是 调节性 T 细胞 (Treg) 的核心守护者，通过乙酰化 Foxp3 蛋白直接锁定其功能稳定性。而在 肿瘤生物学 中，p300 表现出高度的背景依赖性，既能作为抑癌因子参与细胞周期调控，也能作为癌基因驱动异常增殖。
生化逻辑：重塑染色质景观的“化学剪刀”
p300 通过其高度特异性的催化结构域（HAT）在转录调控中扮演多重角色：
- 组蛋白修饰： p300 优先乙酰化组蛋白 H3 和 H4。这种负电荷的引入中和了组蛋白与 DNA 之间的电荷引力，诱导染色质由紧凑态转变为开放态（Euchromatin），从而允许 RNA 聚合酶 结合。
- 分子桥梁作用： 作为一个巨型支架蛋白，p300 通过不同的结构域（如 KIX, TAZ, Bromodomain）同时结合 p53、NF-kappaB 和 CREB 等多种转录因子，形成高效的转录起始复合物。
- 超级增强子调节： p300 密集的占据往往是 超级增强子 的核心标志，主导着决定细胞身份的关键基因表达。
核心模型：p300 在调节性 T 细胞中的稳定性锁定
在 **调节性 T 细胞 (Treg)** 生物学中，p300 是决定谱系稳定性的关键翻译后修饰酶：
| 修饰通路 | 生化过程 | 免疫学后果 |
|---|---|---|
| Foxp3 乙酰化 | p300 乙酰化 Foxp3 蛋白的赖氨酸残基。 | 增强 Foxp3 DNA 结合力，防止泛素化降解。 |
| CNS 元件重塑 | 介导 CNS2 区域的组蛋白乙酰化。 | 开启 Foxp3 基因座的转录潜能。 |
| 抗降解防御 | 与 USP7 协同工作。 | 防止 Treg 在炎症环境下向 Ex-Treg 转化。 |
转化前沿：从 HAT 抑制剂到肿瘤免疫调节
针对 p300 的药理学干预已成为 精准肿瘤学 的新兴方向，尤其是在调节免疫平衡方面：
- 肿瘤免疫增强： 使用小分子抑制剂（如 A-485）抑制 p300 活性，可以特异性削弱肿瘤浸润 Treg 的功能并诱导其消耗，从而解除 肿瘤免疫逃逸。
- 血液肿瘤精准打击： 在具有 p300/CBP 突变的淋巴瘤或 AR+ 前列腺癌 中，p300 抑制剂表现出显著的抗增殖效应。
- CAR-Treg 优化： 通过 表观遗传编辑 或过表达 p300 催化域，可以人工锁定工程化细胞的 Foxp3 稳定性，提升其在自身免疫病中的治疗寿命。
学术参考文献与权威点评
[1] Ogryzko VV, et al. (1996). The transcriptional coactivators p300 and CBP are histone acetyltransferases. Cell.
[学术点评]：揭示 p300 催化本质的奠基性文献，将转录共激活因子与表观遗传酶活性正式关联。
[2] van Loosdregt J, et al. (2010). Regulation of Treg functionality by acetylation-mediated control of Foxp3 levels. Nature Communications.
[学术点评]：明确了 p300 对 Foxp3 的乙酰化修饰是维持 Treg 谱系认同的生化开关。
[3] Lasko LM, et al. (2017). Discovery of a selective catalytic p300/CBP inhibitor that targets lineage-specific tumors. Nature.
[学术点评]：报道了 A-485 的发现过程，开启了针对 p300 催化域进行靶向药物开发的新纪元。