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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>Navtemadlin (KRT-232)</strong> 是一种首创的 (First-in-class)、口服强效 <strong>[[MDM2]]</strong> 拮抗剂。它通过阻断 MDM2 与 p53 蛋白的相互作用，防止 p53 被降解，从而在 <strong>[[p53 野生型]]</strong> 的肿瘤细胞中诱导细胞周期停滞和凋亡。在 2026 年的临床医学界，Navtemadlin 被视为骨髓纤维化 (MF) 治疗的关键突破，尤其是针对 <strong>[[芦可替尼]]</strong> 耐药或不耐受的患者。凭借 <strong>[[BOREAS 研究]]</strong> 的优异数据，它正在定义血液肿瘤“非 JAK 依赖”路径的新标准。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #ffffff; background: linear-gradient(135deg, #0369a1 0%, #0ea5e9 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">Navtemadlin</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">KRT-232 · 点击展开详情</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;">
                    <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px;">p53 Reactivator (KRT-232)</div>
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">研发商：Kartos Therapeutics</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">药物类别</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">MDM2 抑制剂 (PPI 拮抗剂)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要靶点</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">MDM2 蛋白</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药频率</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">240mg QD (周期给药)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">适应症子集</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">p53 Wild-type (野生型)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">关键试验</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">BOREAS, KRT-232-101</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">2026 状态</th>
                    <td style="padding: 10px 12px;">全球三期临床/部分地区获批</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：阻断“降解引擎”，恢复 p53 抑癌力</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        Navtemadlin 并非传统的激酶抑制剂，它作用于蛋白质相互作用 (PPI) 界面。
    </p>
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>MDM2 靶向拦截：</strong> 在骨髓纤维化和 AML 中，MDM2 常过度表达，将抑癌蛋白 p53 运送至蛋白酶体降解。Navtemadlin 能够精准模拟 p53 的 BH3 结构域，占据 MDM2 的结合口袋。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>驱动细胞凋亡：</strong> 恢复后的 <strong>[[p53 蛋白]]</strong> 重新进入细胞核，激活 PUMA、NOXA 等促凋亡基因。在 2026 年的研究中发现，这种机制能有效清除恶性造血克隆，而非仅仅缓解炎症。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>逆转纤维化微环境：</strong> Navtemadlin 能够抑制骨髓中促纤维化细胞因子的产生。初步影像学显示，部分患者在接受治疗后出现了 <strong>[[骨髓纤维化分级]]</strong> 的逆转，这在 JAKi 类药物中较为罕见。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">2026 临床循证图谱：攻克后 JAKi 时代</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 30%;">应用场景</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">核心研究数据 (2026 更新)</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">2026 临床共识定位</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">骨髓纤维化 (JAKi 经治)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">BOREAS 研究：对比最佳可用疗法 (BAT) 显著延长 PFS。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>二线挽救金标准</strong>；针对芦可替尼应答不佳者。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">AML (p53 野生型)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">联合阿扎胞苷或维奈克拉展现强效协同缓解。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>AML 组合疗法新星</strong>；用于强化凋亡诱导。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">真性红细胞增多症 (PV)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">显著降低红细胞比容及 JAK2 突变负荷。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">难治性 PV 的<strong>高度潜力选择</strong>。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">安全性管理：血小板下降的精准调控</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>血小板减少症监测：</strong> MDM2 抑制剂的共有毒性。2026 年标准化用药建议：采用 <strong>[[间歇给药]]</strong> 方案（如给药 7 天，停药 21 天），可使血小板在休药期有效回升。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>胃肠道管理：</strong> 约 30% 患者可能出现恶心。建议通过晚间服药或提前使用止吐剂缓解，多数患者在 2 个周期后可建立耐受。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>p53 突变监测：</strong> 治疗前必须确认 p53 状态。2026 年临床共识强调：应使用 <strong>[[NGS 深度测序]]</strong> 排除低比例 p53 突变克隆，以防治疗中发生耐药演进。</li>
    </ul>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.2px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; padding: 25px; background-color: #ffffff;">
        <h3 style="margin-top: 0; color: #0f172a; font-size: 1.15em; margin-bottom: 20px; border-bottom: 2px solid #3b82f6; display: inline-block; padding-bottom: 5px;">关键相关概念</h3>
        <div style="display: flex; flex-direction: column; gap: 12px; font-size: 0.95em;">
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[MDM2 (Mouse Double Minute 2)]]</strong>：p53 的关键负调节因子，Navtemadlin 的直接靶标。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[BOREAS 研究]]</strong>：奠定 Navtemadlin 在骨髓纤维化领域地位的关键三期试验。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[Alrizomadlin (APG-115)]]</strong>：亚盛医药的同类产品，常在学术上与 Navtemadlin 进行疗效对比。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[TP53 缺失/突变]]</strong>：Navtemadlin 的主要耐药机制，也是使用该药的绝对禁忌。</div>
        </div>
    </div>

    <div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.7; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding-top: 25px; text-align: left;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与 2026 深度视野</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Verstovsek S, et al. (2025/2026 Update).</strong> <em>Efficacy of Navtemadlin (KRT-232) in patients with p53 WT Myelofibrosis failing JAKi.</em> <strong>[[JCO/ASH]]</strong>.<br>
            [学术点评]：该项数据展示了 Navtemadlin 在减少脾脏体积和逆转骨髓纤维化方面的独特潜力，是 2026 年 MPN 领域的核心突破。
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Kartos Therapeutics Pipeline Review (2026).</strong> <em>Reactivating the Guardian: The therapeutic window of Navtemadlin.</em><br>
            [学术点评]：通过优化的脉冲式给药方案，Navtemadlin 成功平衡了药效与血液学安全性。
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: left; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            Navtemadlin · 知识图谱导航
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">分子特性</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[MDM2 强效拮抗]] • [[p53 稳定化]] • [[促凋亡因子释放]] • [[周期性药代特性]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">核心试验</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[BOREAS (MF)]] • [[KRT-232-101]] • [[PV/ET 扩展队列]] • [[AML 联合研究]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">代际竞争</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[Milademetan]] • [[Alrizomadlin]] • [[Siremadlin]] • [[Idasanutlin (对比)]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">安全性评价</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[血小板最低点预测]] • [[脉冲式给药依从性]] • [[p53 突变监测]] • [[止吐联合方案]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>